Neuropathie optique liée à l'amiodarone

Points clés en un coup d’œil

La neuropathie optique associée à l’amiodarone (AAON) est une neuropathie optique survenant lors de la prise d’amiodarone, un antiarythmique, avec une incidence estimée entre 0,3 et 2 %.
L’effet secondaire oculaire le plus fréquent est la kératopathie verticillée (70 à 100 %), mais la neuropathie optique est l’effet secondaire oculaire le plus grave.
Elle se caractérise par un début insidieux et un œdème papillaire persistant (pouvant durer jusqu’à 15 mois après l’arrêt), et la distinction avec la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) constitue le principal défi clinique.
Environ un tiers des patients sont asymptomatiques, d’où l’importance d’une surveillance ophtalmologique régulière.
Le traitement repose sur l’arrêt du médicament suspecté, mais comme il s’agit d’un traitement pour les arythmies potentiellement mortelles, une collaboration avec le cardiologue est indispensable.
Après l’arrêt de l’amiodarone, l’amélioration de l’acuité visuelle n’est observée que dans 58 % des cas, 21 % s’aggravent et 20 % atteignent une cécité légale (moins de 20/200).

1. Qu’est-ce que la neuropathie optique associée à l’amiodarone ?

L’amiodarone est un dérivé benzofurane diiodé développé dans les années 1960 comme traitement de l’angine de poitrine. Classé comme antiarythmique de classe III, il possède également des propriétés de classes I, II et IV ¹⁾. Il est largement prescrit pour la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire, et est connu au Japon sous le nom de marque Ancaron (à l’étranger : Cordarone, Pacerone, etc.).

L’amiodarone a une biodisponibilité orale de 30 à 80 % et une demi-vie extrêmement longue de 20 à 100 jours. Hautement lipophile, il s’accumule dans les tissus adipeux ¹⁾ et est métabolisé par les CYP3A4/CYP2C8 hépatiques pour produire le métabolite actif deséthylamiodarone (DEA) ¹⁾.

Vue d’ensemble des effets secondaires oculaires

L’amiodarone provoque plusieurs effets secondaires oculaires.

Kératopathie verticillée : l’effet secondaire oculaire le plus fréquent. Elle se présente sous forme de dépôts pigmentaires bruns en tourbillon dans la couche épithéliale profonde de la cornée et survient chez deux tiers des patients traités. Elle est corrélée à la dose et à la durée du traitement, apparaissant chez presque 100 % des patients à forte dose (400 mg/jour). Elle est évaluée selon la classification d’Orlando de grade I à IV. En l’absence d’autres symptômes, l’amiodarone peut généralement être poursuivie.
Neuropathie optique associée à l’amiodarone (AAON) : l’effet secondaire oculaire le plus grave. L’incidence rapportée est de 0,36 à 2 %.
Autres : opacité cristallinienne sous-capsulaire antérieure, chalazions multiples, sécheresse oculaire, etc.

De plus, l’amiodarone provoque divers effets secondaires systémiques tels que dysfonction thyroïdienne, toxicité pulmonaire (pneumopathie d’hypersensibilité, potentiellement mortelle), neuropathie périphérique et photosensibilité.

Incidence de l’AAON

Dans une étude de cohorte de Cheng et al. utilisant la base de données de l’assurance maladie nationale taïwanaise (6 175 patients sous amiodarone vs 24 700 témoins), une neuropathie optique a été observée chez 0,3 % des patients sous amiodarone, avec un rapport de risque de 2,09 (IC à 95 % : 1,13-3,85) par rapport au groupe non traité (0,1 %)¹⁾.

Q Quelle est la probabilité de développer une neuropathie optique lors de la prise d'amiodarone ?

Dans l’étude de cohorte taïwanaise, une neuropathie optique a été observée chez 0,3 % des patients prenant de l’amiodarone, avec un rapport de risque de 2,09 par rapport au groupe non traité¹⁾. Des études rétrospectives rapportent une incidence de 0,36 à 2 %, et l’incidence annuelle maximale estimée dans un essai prospectif en double aveugle (plus de 1 600 patients) était de 0,23 à 0,74 %¹⁾.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

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Symptômes subjectifs

Baisse de l’acuité visuelle : d’apparition aiguë ou insidieuse. Peut être monoculaire ou binoculaire. Dans une revue de 296 cas, 44 % étaient d’apparition insidieuse. Les répartitions rapportées étaient : aiguë monoculaire 19 %, insidieuse monoculaire 26 %, aiguë binoculaire 10 %, insidieuse binoculaire 14 %.
Asymptomatique : jusqu’à un tiers des patients atteints d’AAON ne présentent aucun symptôme. Souvent découvert uniquement par un œdème papillaire.
Dyschromatopsie : rapportée dans certains cas.

Signes cliniques (constatés par le médecin lors de l’examen)

Les principaux signes cliniques de l’AAON sont les suivants.

Œdème papillaire : observé dans 85 % des cas, bilatéral et simultané dans les deux tiers des cas. L’œdème papillaire persiste en médiane 3 mois (jusqu’à 15 mois) après l’arrêt de l’amiodarone.
Œdème papillaire séquentiel : un schéma « séquentiel » a été rapporté, où l’œdème papillaire apparaît dans l’œil controlatéral 3 à 48 semaines après l’atteinte unilatérale¹⁾.
Présence concomitante de dépôts cornéens en vortex : fréquemment observée en association avec la neurotoxicité optique.

Les 5 classifications cliniques de la NOAA

Patel et al. ont proposé les 5 classifications suivantes²⁾.

Type à début insidieux

Classification la plus fréquente : œdème papillaire bilatéral simultané, d’évolution lente. Souvent peu de symptômes subjectifs.

Type simulant une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique

Deuxième classification la plus fréquente : perte de vision aiguë unilatérale ou bilatérale, cliniquement très similaire à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique.

Type de neuropathie optique rétrobulbaire

Le plus difficile à diagnostiquer : fond d’œil normal, nécessite imagerie et examens sanguins.

Autres types

Type avec hypertension intracrânienne : pression du liquide céphalorachidien > 200 mmH₂O.

Type à progression retardée : œdème papillaire apparaissant quelques jours à quelques semaines après l’arrêt de l’amiodarone.

3. Causes et facteurs de risque

Durée d’utilisation de l’amiodarone : délai moyen d’apparition de la NOAA est de 9 mois (intervalle 1 à 84 mois). Certains rapports indiquent une médiane d’environ 4 mois²⁾. Au-delà d’une durée médiane de traitement de 41 jours, le risque de neuropathie optique est multiplié par 3,5¹⁾.
Dose cumulée : la dose cumulée et la durée d’administration sont plus importantes que la dose quotidienne pour l’évaluation du risque¹⁾. La dose médiane chez les patients présentant des symptômes visuels était de 200 mg/jour (intervalle 57 à 1 200 mg/jour).
Sexe : dans une revue de 296 cas, l’âge moyen était de 66 ans, 74 % étaient des hommes. Les hommes ont un risque environ trois fois plus élevé que les femmes¹⁾.
Hypertension artérielle : chez les hommes, l’utilisation d’amiodarone et l’hypertension sont des facteurs de risque significatifs de neuropathie optique¹⁾.
Coexistence de facteurs de risque cardiovasculaire : la plupart des patients prenant de l’amiodarone présentent des facteurs de risque cardiovasculaire, ce qui augmente également le risque de développer une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique. Les caractéristiques de la NA-AION liée à l’amiodarone comprennent une atteinte bilatérale, un début insidieux, un déficit du champ visuel généralisé (non hémianopsique horizontal) et un œdème papillaire persistant pendant des mois.

Q Réduire la dose d'amiodarone diminue-t-il le risque de neuropathie optique ?

La dose quotidienne n’est pas un facteur de risque significatif ; la dose cumulée et la durée du traitement sont considérées comme plus importantes¹⁾. Une durée de traitement médiane supérieure à 41 jours multiplierait le risque par 3,5, une surveillance est donc nécessaire même pour une courte durée.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

L’AAON est un diagnostic clinique ; il n’existe pas de critères diagnostiques objectifs établis.

Signes cliniques évocateurs d’AAON

Les signes suivants, lorsqu’ils sont présents, suggèrent une AAON.

Début insidieux
Progression lente
Œdème papillaire persistant (durant plusieurs mois même après l’arrêt de l’amiodarone)
Excavation large de l’œil controlatéral (morphologie papillaire sans disque à risque)
Dysfonctionnement léger du nerf optique (acuité visuelle ≥ 20/40, RAPD ≤ 0,9 unité log)

Chez tous les patients atteints de NA-AION, il faut rechercher un antécédent d’utilisation d’amiodarone et, en cas de positivité, le signaler au cardiologue. Il est important de suspecter d’abord une neuropathie optique médicamenteuse en prêtant attention aux antécédents médicamenteux.

Diagnostic différentiel avec la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique

Le diagnostic différentiel entre l’AAON et la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique est le plus grand défi clinique. Le tableau ci-dessous présente les principaux points de différenciation.

Point de différenciation	Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique	AAON
Mode d’apparition	Aigu, de quelques jours à quelques semaines	Insidieux à aigu
Morphologie papillaire	Disque à risque (petite papille)	Pas de morphologie spécifique
Durée de l’œdème papillaire	Disparaît en 2 à 6 semaines	Persiste de 1 à 15 mois
Latéralité	Souvent unilatéral	Souvent bilatéral

Diagnostic différentiel avec l’artérite à cellules géantes (GCA)

Il faut également être attentif au diagnostic différentiel avec l’artérite à cellules géantes. Un cas a été rapporté chez un homme de 72 ans sous amiodarone suspecté d’AAON, mais chez qui une biopsie de l’artère temporale a confirmé une artérite à cellules géantes ³⁾. Dans l’artérite à cellules géantes, la biopsie peut être positive même si la VS et la CRP sont normales ³⁾. De plus, dans l’artérite à cellules géantes, l’IRM peut montrer un rehaussement de la gaine du nerf optique (optic perineuritis), ce qui n’est pas rapporté dans l’AAON ³⁾.

Examens d’imagerie et fonctionnels

Angiographie à la fluorescéine : confirme un œdème papillaire bilatéral et des hémorragies superficielles de la papille.
Périmétrie de Humphrey : présente un déficit altitudinal ou un scotome central.
IRM : généralement normale dans l’AAON, sans rehaussement du nerf optique. En cas de suspicion d’artérite à cellules géantes, vérifier la présence d’un rehaussement de la gaine du nerf optique (optic perineuritis) ³⁾.

5. Traitement standard

Le principe du traitement de la neuropathie optique médicamenteuse est l’arrêt du médicament suspecté.

Décision d’arrêt de l’amiodarone

L’amiodarone étant utilisée pour traiter les arythmies potentiellement mortelles, son arrêt ne peut être pris à la légère. Procéder comme suit :

Consultation urgente en cardiologie : discuter avec le cardiologue du changement vers un autre médicament ou de la possibilité d’une ablation par cathéter.
En cas de simple kératopathie vortex : l’amiodarone peut généralement être poursuivie.
En cas d’apparition d’une AAON : les risques et bénéfices de la poursuite du traitement doivent être discutés attentivement entre le cardiologue, l’ophtalmologue et le patient.
En cas de neuropathie optique préexistante : certains experts recommandent d’éviter l’utilisation de l’amiodarone.

Évolution après l’arrêt

Les résultats visuels après l’arrêt sont les suivants :

Amélioration de l’acuité visuelle : 58 %
Stabilité : 21 %
Aggravation supplémentaire : 21 %
Cécité légale (acuité < 20/200 dans au moins un œil) : 20 %

Il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux établi pour l’AAON.

Q La vision s'améliore-t-elle après l'arrêt de l'amiodarone ?

Après l’arrêt de l’amiodarone, l’acuité visuelle ne s’améliore que dans 58 % des cas, reste stable dans 21 %, s’aggrave dans 21 %, et 20 % des patients atteignent une cécité légale (< 20/200). De plus, en raison de la longue demi-vie (20 à 100 jours), le médicament persiste dans l’organisme après l’arrêt ¹⁾.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

Le principal mécanisme de l’AAON serait une atteinte axonale liée à la phospholipidose.

Dysfonction lysosomale : L’amiodarone inhibe la sphingomyélinase lysosomale, provoquant une phospholipidose¹⁾.
Accumulation d’inclusions lamellaires : Des inclusions lamellaires intracytoplasmiques s’accumulent sélectivement dans les axones épais du nerf optique. Des changements similaires sont observés dans les axones et les cellules de Schwann des nerfs périphériques dans la neuropathie périphérique induite par l’amiodarone.
Altération du flux axonal : Les inclusions lamellaires réduisent mécaniquement et biochimiquement le flux axoplasmique, ce qui est considéré comme le mécanisme de lésion du nerf optique¹⁾. Cette perturbation peut provoquer un œdème papillaire.
Stress oxydatif et apoptose : L’amiodarone induit la synthèse de H₂O₂ mitochondrial et la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), entraînant des dommages oxydatifs¹⁾.
Effet sur les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) : Des expériences chez le rat ont confirmé l’apoptose des CGR et une diminution des ondes a et b de l’électrorétinogramme¹⁾.

Q Par quel mécanisme l'amiodarone endommage-t-elle le nerf optique ?

L’amiodarone inhibe la sphingomyélinase lysosomale, provoquant une phospholipidose et l’accumulation d’inclusions lamellaires dans les axones du nerf optique¹⁾. Cette accumulation perturbe le flux axonal, entraînant un œdème papillaire, et s’ajoute aux dommages cellulaires dus au stress oxydatif, ce qui réduit la fonction du nerf optique.

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Effet protecteur de l’IGF-1

Liao et al. (2007) ont montré dans un modèle de cellules RPE que l’IGF-1 protège les cellules RPE du stress oxydatif et de l’apoptose induits par l’amiodarone via la voie PI3K/Akt¹⁾. La survie des cellules RPE diminuait de manière dose-dépendante avec l’amiodarone (LC50 = 50 μM), et l’IGF-1 inhibait cette diminution. L’inhibition de la voie MAPK n’a pas affecté l’effet protecteur¹⁾.

Effet de l’IGF-1 sur les CGR

Une étude chez le rat en 2017 a montré que l’amiodarone affecte la couche des cellules ganglionnaires rétiniennes et que l’IGF-1 inverse cet effet¹⁾. L’application future de l’IGF-1 dans le traitement de la NOIA amiodaronique reste à étudier.

Débat sur l’entité pathologique de la NOIA-AA

Dans l’essai prospectif en double aveugle de Mindel et al. (2007) (plus de 1 600 personnes, durée médiane de traitement de 45,5 mois), aucune perte de vision bilatérale n’a été rapportée, et le taux d’incidence annuel maximal estimé était de 0,23 à 0,74 % ¹⁾. Cela contredit les rapports rétrospectifs antérieurs (0,36 à 2 %) et le débat se poursuit sur la question de savoir si la NOIA-AA est une entité pathologique distincte, cliniquement différente de la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique.

Rôle de l’IRM dans le diagnostic différentiel avec l’artérite à cellules géantes

Dans les cas d’artérite à cellules géantes, un rehaussement de la gaine du nerf optique (périnévrite optique) a été rapporté dans 57 à 78 % des cas à l’IRM, une observation non rapportée dans la NOIA-AA ³⁾. À l’avenir, une évaluation systématique des résultats IRM dans les cas suspects de NOIA-AA pourrait contribuer à améliorer la précision du diagnostic différentiel.

8. Références

Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.