L’éthambutol (EMB) est un médicament de première intention utilisé contre les mycobactéries, en particulier Mycobacterium tuberculosis et le complexe Mycobacterium avium (MAC) dans les infections mycobactériennes non tuberculeuses. L’effet secondaire le plus grave de l’EMB est la neuropathie optique à l’éthambutol (NOE), qui est toujours l’une des neuropathies optiques médicamenteuses les plus fréquentes.
La prévalence de la NOE chez les patients traités pour la tuberculose est estimée entre 1 et 2 %. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), environ 9,2 millions de nouveaux cas de tuberculose sont signalés chaque année, ce qui pourrait entraîner jusqu’à 100 000 nouveaux cas de NOE par an.
Le risque de NOE est fortement dose-dépendant. La prévalence estimée en fonction de la dose d’EMB est présentée ci-dessous.
| Dose d’EMB | Prévalence estimée |
|---|---|
| <15 mg/kg/jour | Moins de 1 % |
| 25 mg/kg/jour | 5 à 6 % |
| >35 mg/kg/jour | 18 à 33% |
Cependant, même à faible dose (<15 mg/kg), des cas d’EON ont été rapportés. Dans une enquête nationale japonaise, 52,2% des cas d’EON sont survenus à faible dose, ce qui indique qu’il n’existe pas de dose vraiment « sûre »3).
En 2009, l’OMS a révisé ses directives pour inclure l’EMB dans la phase d’entretien du traitement de la tuberculose, prolongeant ainsi la durée d’administration. Cette modification suscite des inquiétudes quant à une augmentation du risque de développer une EON1).
Elle survient chez environ 1 à 2 % des patients traités pour la tuberculose. Le risque augmente avec la dose : 5 à 6 % à 25 mg/kg/jour, et 18 à 33 % au-delà de 35 mg/kg/jour. Elle peut également survenir à faible dose, donc il n’existe pas de dose vraiment sûre. Pour plus de détails, voir la section « Qu’est-ce que la neuropathie optique à l’éthambutol ? ».
Contrairement à d’autres neuropathies optiques toxiques, l’EON peut survenir relativement rapidement après le début du traitement. Le délai d’apparition varie de 1 à 36 mois après le début du traitement, mais il est rare dans les 2 premiers mois, avec une moyenne de 7 mois.
Les principaux symptômes subjectifs sont les suivants :
Les anomalies de la vision des couleurs peuvent être le premier signe. La sensation que le rouge n’est plus aussi vif qu’avant peut être un indice. Comme la baisse d’acuité visuelle bilatérale progresse de manière insidieuse, des contrôles réguliers de l’acuité visuelle et de la vision des couleurs sont importants pour une détection précoce.
Le mécanisme exact de la neurotoxicité de l’EMB est inconnu, mais on pense que son effet chélateur de métaux est la cause principale. L’EMB et son métabolite, l’acide 2,2-éthylènediaminodibutyrique (EDBA), sont tous deux des chélateurs et on pense qu’ils provoquent une neuropathie optique par les voies suivantes 2).
Des études animales ont montré qu’une carence en zinc est associée à la destruction de la gaine de myéline et à la prolifération des cellules gliales. Chez l’homme, une carence en vitamines E et B1 due à l’utilisation à long terme d’EMB peut également aggraver la neuropathie optique.
Les neuropathies optiques médicamenteuses, telles que celles causées par l’éthambutol, le linézolide et la mésalazine, sont considérées comme étant dues à un dysfonctionnement mitochondrial acquis, et leur physiopathologie est similaire à celle de la neuropathie optique héréditaire de Leber.
Les facteurs de risque connus incluent : doses élevées et traitement prolongé, âge supérieur à 65 ans, insuffisance rénale, hypertension, diabète, tabagisme et utilisation concomitante d’isoniazide. Voir la section « Causes et facteurs de risque » pour plus de détails.
Le diagnostic de la NOE est clinique. Un examen de base avant le traitement est essentiel. Il est recommandé de réaliser une évaluation de l’acuité visuelle, un champ visuel, une fréquence critique de fusion et un test de vision des couleurs avant l’administration d’EMB, et de vérifier tous les 1 à 2 mois pendant le traitement.
PEV
Potentiels évoqués visuels (PEV) : Détecter un allongement de la latence de l’onde P100. Une étude rapporte que 34,8 % des patients prenant de l’éthambutol présentent une latence P100 supérieure à 107 ms2). Utile pour détecter une lésion potentielle du nerf optique, mais non spécifique de la NOE.
OCT
Tomographie par cohérence optique (OCT) : Détecter un amincissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires (pRNFL) ou des modifications de la couche des cellules ganglionnaires et de la couche plexiforme interne (GCIPL). Les modifications prédominantes du côté temporal sont caractéristiques, avec une réduction de 20 à 79 % rapportée2). Également utile pour évaluer le pronostic visuel.
Si la baisse d’acuité visuelle progresse malgré l’arrêt de l’EMB, d’autres neuropathies optiques doivent être envisagées.
Il n’existe pas de traitement établi pour l’EON. Aucun traitement n’est supérieur à l’arrêt du médicament causal. En cas de suspicion d’EON, l’arrêt rapide de l’EMB est la mesure la plus importante. L’ophtalmologiste doit contacter directement le médecin prescripteur avant d’arrêter l’EMB.
Après l’arrêt de l’EMB, l’acuité visuelle et les troubles du champ visuel peuvent encore progresser pendant environ 2 à 3 mois. Ensuite, une récupération progressive se produit, mais elle est lente, sur une période de 6 mois à 2 ans.
Le tabagisme doit être arrêté car il a un effet nocif additif dans l’intoxication aux solvants et la neuropathie optique éthanolique. En cas de maladies sous-jacentes affectant le flux sanguin comme l’hypertension ou le diabète, un traitement doit être effectué en collaboration avec un interniste.
| Facteur pronostique | Impact |
|---|---|
| Détection précoce et arrêt précoce | Amélioration de la vision dans 30 à 64 % des cas |
| Moins de 60 ans | Taux de récupération d’environ 80 % |
| 60 ans et plus | Taux de récupération d’environ 20 % |
Chez les patients dont la vision récupère, on observe une amélioration moyenne de 2 lignes sur l’échelle de Snellen 2). Cependant, certains patients récupèrent complètement leur vision, tandis que d’autres conservent un déficit visuel permanent. La présence d’une pâleur papillaire au moment de l’apparition est associée à un mauvais pronostic.
Il a été rapporté que la diminution de l’épaisseur de la RNFL se poursuit même après l’arrêt de l’EMB, et une perte de vision irréversible peut survenir malgré une surveillance étroite et un arrêt rapide du médicament 2).
Si l’EMB est arrêté avant qu’une atrophie optique irréversible ne se produise, la fonction visuelle s’améliore chez 30 à 64 % des patients. Cependant, la récupération complète est rare et l’amélioration moyenne est de 2 lignes sur l’échelle de Snellen. Les symptômes peuvent continuer à progresser pendant 2 à 3 mois après l’arrêt, un suivi continu est donc nécessaire. Voir la section « Traitement standard » pour plus de détails.
La neuropathie optique rétrobulbaire est la forme la plus courante de NEIO, et la papille optique semble normale au moment de l’apparition.
L’EMB et son métabolite EDBA agissent tous deux comme des chélateurs de métaux. L’EDBA a une clairance intraoculaire plus faible que l’éthambutol lui-même, ce qui entraîne des concentrations locales plus élevées, et on estime qu’il contribue davantage à la toxicité 2).
Les principales voies de lésion sont les suivantes :
Les axones parvocellulaires qui composent le faisceau papillo-maculaire ont des besoins énergétiques mitochondriaux particulièrement élevés. C’est pourquoi, dans les neuropathies optiques toxiques et nutritionnelles, ces axones sont préférentiellement endommagés 2).
On estime que les cellules P, qui consomment beaucoup d’ATP parmi les cellules ganglionnaires rétiniennes, sont principalement touchées, ce qui correspond au mécanisme de formation du scotome central. En revanche, les cellules γ impliquées dans le réflexe pupillaire sont préservées, donc le réflexe pupillaire est relativement maintenu.
Des expériences animales suggèrent que la neuropathie axonale induite par l’EMB survient fréquemment au niveau du chiasma optique, ce qui concorde avec l’existence de cas cliniques présentant une hémianopsie bitemporale.
Sabhapandit et al. (2023) ont réalisé une revue systématique de 12 études publiées entre 2010 et 2021 (5818 personnes, dont 309 avec EON) et ont rapporté que l’utilisation prolongée d’EMB au-delà de 2 mois entraîne une neurotoxicité optique significative 1). L’amélioration de l’acuité visuelle après l’arrêt de l’EMB était statistiquement significative (P = 0,035). L’amélioration des anomalies de la vision des couleurs et du champ visuel n’a pas atteint le seuil de signification.
Matsumoto et al. (2021) ont rapporté le cas d’un homme de 85 ans qui, malgré une faible dose d’EMB (12 mg/kg) et une courte durée (2,5 mois), a présenté une détérioration rapide de l’acuité visuelle après l’arrêt de l’EMB, conduisant à une perte de vision irréversible 3). L’acuité visuelle corrigée, qui était de 20/17 avant l’arrêt, a chuté à 20/330 (œil droit) et 20/1000 (œil gauche) en 3 semaines. Ce cas montre qu’une perte de vision catastrophique peut survenir même à faible dose.
Peterson & Hawy (2022) ont rapporté le cas d’un homme de 82 ans traité pour MAC avec de l’EMB à <15 mg/kg/jour pendant 3 ans, qui a développé une EON tardive 4). Après l’arrêt de l’EMB, l’acuité visuelle s’est améliorée et l’amélioration a persisté après 10 mois. Le délai médian d’apparition est de 9 mois, mais il a été démontré qu’une apparition après plus de 3 ans est possible.
Konana et al. (2024) ont rapporté trois cas de dysfonctionnement des cônes dû à la toxicité de l’éthambutol 5). Les patients présentaient une photophobie et une baisse de l’acuité visuelle, et l’électrorétinogramme a montré un retard de latence de la réponse au flicker. Ce rapport suggère que la toxicité de l’éthambutol affecte non seulement le nerf optique mais aussi les couches cellulaires rétiniennes.
L’introduction de comprimés à dose fixe (FDC : un comprimé contenant de l’isoniazide, de la rifampicine, du pyrazinamide et de l’éthambutol) et la prolongation de la durée du traitement devraient entraîner une augmentation de l’incidence de la neuropathie optique due à l’éthambutol (EON) 2). La mise en place de systèmes de dépistage, la validation de l’utilité de l’OCT et des VEP pour détecter l’EON infraclinique, ainsi que l’élucidation du mécanisme pathogène de l’EON et l’identification des facteurs de risque sont des sujets de recherche importants pour l’avenir.
