VEP
乙胺丁醇視神經病變
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是乙胺丁醇視神經病變？
Section titled “1. 什麼是乙胺丁醇視神經病變？”乙胺丁醇（EMB）是用於治療分枝桿菌屬，特別是結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）和鳥分枝桿菌複合體（MAC）等非結核分枝桿菌病的一線藥物。EMB最嚴重的副作用是乙胺丁醇視神經病變（EON），在藥物性視神經病變中發生率始終位居前列。
接受結核治療的患者中EON的盛行率估計為1-2%。根據世界衛生組織（WHO）的數據，每年約有920萬新發結核病例，每年可能發生多達10萬例新發EON。
EON的風險高度依賴於劑量。按EMB劑量劃分的估計盛行率如下所示。
| EMB劑量 | 估計盛行率 |
|---|---|
| <15 mg/kg/天 | <1% |
| 25 mg/kg/天 | 5-6% |
| >35 mg/kg/天 | 18~33% |
然而，即使低劑量（<15 mg/kg）也有EON發病的報告。日本全國調查中，52.2%的EON病例在低劑量下發病，不存在真正「安全」的劑量3)。
2009年，WHO修訂了結核治療指南，將EMB納入維持期，延長了給藥時間。這一變化引發了EON發病風險增加的擔憂1)。
Q
乙胺丁醇視神經病變的發生頻率是多少？
A
約12%的結核治療患者發病。劑量越高風險越大，25 mg/kg/天時為56%，超過35 mg/kg/天時為18~33%。低劑量也可能發病，因此不存在真正安全的劑量。詳情請參閱「什麼是乙胺丁醇視神經病變」一節。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Sudhakar P, et al. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12460111. License: CC BY.
與其他中毒性視神經病變不同，EON可能在治療開始後相對較短時間內發生。發病時間從服藥後1個月到36個月不等，但2個月內很少發生，平均為7個月。
主要自覺症狀如下：
- 雙眼視力下降：無痛、對稱、隱匿性進展。60%以上的患者出現。
- 色覺異常：可能是最初徵兆。以紅綠色覺下降為主，但也有藍黃色異常的報告。主訴紅色不如以前明亮可作為線索。
- 視物模糊：注視部位變得模糊。
- 畏光：據報導是乙胺丁醇毒性引起的視錐細胞功能障礙5)。
- 無眼球運動痛：如有疼痛，應考慮其他疾病。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”- 視力：從輕度（20/25）到重度（無光感）不等。發病初期通常較輕。
- 視野：中心暗點或旁中心暗點（軸內型）最常見。顳側常先出現敏感度下降。也可發生視交叉受累所致的雙顳側偏盲（軸外型）和周邊視野縮小。
- 瞳孔反應：初期正常，但隨著病情進展，對光反射變得遲鈍，而近反射保持（光近反射分離）。由於雙眼對稱，相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）通常為陰性。
- 眼底所見：初期視盤外觀正常（球後視神經病變）。隨著進展，出現視盤蒼白，尤其是顳側蒼白。發病時視盤蒼白預示預後不良。
- 臨界閃爍頻率：降低。
Q
乙胺丁醇視神經病變的首發症狀是什麼？
A
色覺異常可能是首發徵兆。自覺紅色不如以前鮮豔可作為線索。由於雙眼視力下降隱匿進展，定期進行視力和色覺檢查對早期發現很重要。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”EMB神經毒性的確切機制尚不清楚，但金屬螯合作用被認為是主要原因。EMB及其代謝物2,2-乙二氨基二丁酸（EDBA）均為螯合劑，被認為通過以下途徑引起視神經損傷2)。
- 銅螯合：螯合粒線體細胞色素c氧化酶中的銅離子，損害氧化磷酸化。
- 鋅螯合：增加溶酶體膜通透性，抑制溶酶體活化。
動物實驗顯示，鋅缺乏與髓鞘破壞和神經膠質細胞增生有關。在人體中，長期使用EMB可能導致維生素E和B1缺乏，進而可能惡化視神經病變。
乙胺丁醇、利奈唑胺、美沙拉嗪等藥物性視神經病變被認為是由後天性粒線體功能異常引起，其病理與遺傳性Leber遺傳性視神經病變相似。
- 高劑量與長期使用：風險隨劑量和用藥時間增加而增加。
- 高齡：65歲以上為高風險。
- 腎功能障礙：EMB經腎臟排泄，腎功能障礙會導致血中濃度升高。
- 高血壓與糖尿病：影響血流的基本疾病會增加風險。
- 吸菸：吸菸對視網膜神經節細胞有額外的負面影響。
- 併用異煙肼：據稱會增加中毒性視神經病變的發生率。
- 營養不良：在開發中國家，營養不良會增加風險，並可能導致不可逆的失明1)。
Q
哪些患者發生乙胺丁醇視神經病變的風險較高？
A
已知的風險因子包括高劑量和長期使用、65歲及以上老年人、腎功能障礙、高血壓、糖尿病、吸菸者以及併用異煙肼。詳情請參閱「病因與風險因子」一節。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”EON的診斷基於臨床。治療前的基線檢查至關重要。建議在開始使用EMB前進行視力、視野、臨界閃爍頻率和色覺檢查，並在治療期間每1至2個月檢查一次。
- 視力檢查：使用Snellen視力表或ETDRS視力表評估中心視力。
- 色覺檢查：檢測紅綠和藍黃異常。可能捕捉到最早的變化。
- 視野檢查：使用Humphrey自動視野計檢測中心暗點和旁中心暗點。
- 眼底檢查：視盤水腫或黃斑疾病的存在強烈排除EON。
OCT
光學同調斷層掃描（OCT）：檢測視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）變薄以及神經節細胞層-內叢狀層（GCIPL）的變化。顳側優勢變化是其特點，據報導減少20%至79%2)。也有助於評估視力預後。
- 多焦視網膜電圖（mfERG）：可檢測潛在的視網膜毒性。
- 視網膜電圖（ERG）：透過閃爍反應的潛時延遲可檢測視錐細胞功能障礙5)。
- MRI：需要排除視神經炎和其他視神經病變。EON本身通常正常，但有報告指出視交叉出現T2 FLAIR高信號2)。
如果停用EMB後視力下降仍進展，需考慮其他視神經病變。
- 異煙肼中毒性視神經病變：可能與EON同時發生。
- Leber遺傳性視神經病變：雙眼同時發病時易誤診為中毒性視神經病變。可能需要檢測粒線體基因突變。
- 壓迫性視神經病變：是可治療的疾病，不可漏診。頭部影像學檢查很重要。
- 營養性視神經病變：由維生素B12或B1缺乏引起。
- 黃斑病變：當檢眼鏡檢查不明顯時，透過螢光素眼底血管造影或局部視網膜電圖鑑別。
- 脫髓鞘性、發炎性或感染性視神經炎：有無疼痛是重要的鑑別點。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”EON尚無確定的治療方法。沒有比停用致病藥物更好的治療方法，懷疑EON時應立即停用EMB，這是最重要的措施。眼科醫生在停用EMB前需直接聯繫處方醫生。
停用EMB後，視力和視野缺損可能繼續進展約2-3個月。之後逐漸恢復，但恢復緩慢，需半年至兩年。
- 口服維生素B12：用於輔助恢復視神經功能。
- 鋅製劑：作為對EMB鋅螯合作用的補充。
- 鎂製劑：可能合併使用。
- 補充維生素B6：對於同時使用異煙肼的患者很重要，因為代謝過程中會消耗維生素B6。
吸菸對稀釋劑中毒和EON有疊加不良影響，應戒菸。如果存在影響血流的基礎疾病如高血壓或糖尿病，應與內科協作治療。
| 預後因子 | 影響 |
|---|---|
| 早期發現和早期停藥 | 30%～64%視力改善 |
| 60歲以下 | 恢復率約80% |
| 60歲及以上 | 恢復率約20% |
視力恢復的患者在斯內倫視力表上平均改善2行2)。然而，有些患者視力完全恢復，而另一些患者則留下永久性視功能障礙。發病時存在視盤蒼白與預後不良相關。
有報告指出，即使停用EMB後，RNFL厚度仍持續減少，不可逆的視力喪失可能發生在密切監測和及時停藥的情況下2)。
Q
停用乙胺丁醇後視力會恢復嗎？
A
如果在發生不可逆的視神經萎縮前停用EMB，30-64%的患者視功能改善。但完全恢復罕見，平均改善為斯內倫視力表2行。停藥後症狀可能持續進展2-3個月，因此需要持續追蹤。詳情請參閱「標準治療」部分。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”球後視神經病變是EON最常見的形式，發病時視盤外觀正常。
螯合作用導致的損傷途徑
Section titled “螯合作用導致的損傷途徑”EMB及其代謝物EDBA均作為金屬螯合劑起作用。EDBA的眼內清除率低於乙胺丁醇本身，導致局部濃度更高，估計對毒性的貢獻更大2)。
損傷的主要途徑如下：
- 粒線體損傷：螯合細胞色素c氧化酶中的銅離子，損害氧化磷酸化2)。
- 溶酶體損傷：鋅的螯合和積累增加溶酶體膜通透性，導致細胞損傷2)。
選擇性脆弱性
Section titled “選擇性脆弱性”構成乳頭黃斑束（papillomacular bundle）的小細胞軸突（parvo-cellular axons）對粒線體能量需求特別高。因此，在中毒性和營養性視神經病變中，這些軸突優先受損2)。
據推測，在視網膜神經節細胞中，ATP消耗劇烈的p細胞優先受損，這與中心暗點的形成機制一致。另一方面，參與對光反射的γ細胞得以保留，因此對光反射相對維持。
動物實驗表明，EMB引起的軸索性神經病變易發生在視交叉，這與臨床上出現雙顳側偏盲的病例一致。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”延長使用EMB導致視神經毒性增加
Section titled “延長使用EMB導致視神經毒性增加”Sabhapandit等人（2023年）對2010年至2021年間發表的12項研究（5818人，其中309人患有EON）進行了系統性回顧，報告稱EMB使用超過2個月會顯著增加視神經毒性1)。停用EMB後視力改善具有統計學意義（P = 0.035）。色覺異常和視野缺損的改善未達到統計學顯著性。
低劑量、短期使用也可能不可逆的病例
Section titled “低劑量、短期使用也可能不可逆的病例”Matsumoto等人（2021年）報告了一例85歲男性病例，儘管使用低劑量EMB（12 mg/kg）和短期（2.5個月），但在停用EMB後視力急劇惡化，導致不可逆的視力喪失3)。停用前矯正視力為20/17，3週內降至右眼20/330、左眼20/1000。該病例表明，即使低劑量也可能導致災難性的視力喪失。
遲發性EON
Section titled “遲發性EON”Peterson & Hawy（2022年）報告了一例遲發性EON病例，患者為82歲男性，在MAC治療期間服用EMB <15 mg/kg/日長達3年4)。停用EMB後視力改善，並在10個月後持續改善。雖然發病中位時間被認為是9個月，但該病例表明發病也可能在3年以上。
視錐細胞功能障礙
Section titled “視錐細胞功能障礙”Konana等人（2024年）報告了3例乙胺丁醇毒性引起的錐體功能障礙5)。主要症狀為畏光和視力下降，視網膜電圖顯示閃爍反應潛時延遲。該報告提示乙胺丁醇毒性不僅影響視神經，也影響視網膜細胞層。
隨著固定劑量複合片（FDC：每片含異煙肼、利福平、吡嗪醯胺和乙胺丁醇）的引入和治療療程的延長，預計EON的發生率將增加2)。建立篩查體系、驗證OCT和VEP在檢測亞臨床EON中的有用性、闡明EON的發病機制以及確定風險因素是未來的重要研究課題。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
- Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
- Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
- Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
- Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.