Etambutol (EMB), mikobakteri türlerine, özellikle tüberküloz basili (Mycobacterium tuberculosis) ve Mycobacterium avium kompleksi (MAC) gibi nontüberküloz mikobakteri enfeksiyonlarına karşı kullanılan birinci basamak ilaçtır. EMB’nin en ciddi yan etkisi etambutol optik nöropatisidir (EON) ve ilaca bağlı optik nöropatiler arasında sıklıkla ilk sıralarda yer alır.
Tüberküloz tedavisi gören hastalarda EON prevalansı %1-2 olarak tahmin edilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’ne (WHO) göre her yıl yaklaşık 9,2 milyon yeni tüberküloz vakası bildirilmekte olup, yılda 100.000’e kadar yeni EON vakası ortaya çıkabilir.
EON riski yüksek oranda doza bağımlıdır. EMB dozuna göre tahmini prevalans aşağıda verilmiştir.
| EMB Dozu | Tahmini Prevalans |
|---|---|
| <15 mg/kg/gün | %1’den az |
| 25 mg/kg/gün | %5-6 |
| >35 mg/kg/gün | %18–33 |
Bununla birlikte, düşük dozlarda (<15 mg/kg) bile EON gelişimi bildirilmiştir. Japonya’da yapılan ulusal bir çalışmada, EON vakalarının %52,2’si düşük dozda ortaya çıkmıştır ve gerçekten «güvenli» bir doz yoktur3).
2009 yılında DSÖ, tüberküloz tedavisinin idame fazında da EMB kullanılması yönünde kılavuzunu güncellemiş ve tedavi süresi uzatılmıştır. Bu değişiklikle birlikte EON gelişme riskinin arttığı endişesi bulunmaktadır1).
Tüberküloz tedavisi gören hastaların yaklaşık %1–2’sinde gelişir. Doz arttıkça risk yükselir: 25 mg/kg/gün’de %5–6, 35 mg/kg/gün’ün üzerinde %18–33’e ulaşır. Düşük dozda da ortaya çıkabileceğinden gerçekten güvenli bir doz yoktur. Ayrıntılar için «Etambutol optik nöropatisi nedir» bölümüne bakın.
EON, diğer toksik optik nöropatilerden farklı olarak tedavi başlangıcından sonra nispeten kısa sürede ortaya çıkabilir. Başlangıç zamanı, ilaca başladıktan 1 ay ile 36 ay arasında değişir, ancak 2 ay içinde nadirdir ve ortalama 7 aydır.
Başlıca sübjektif belirtiler şunlardır:
Renk görme bozukluğu ilk işaret olabilir. Kırmızı rengin eskisi kadar canlı görülmemesi gibi bir farkındalık ipucu olabilir. Bilateral görme azalması sinsi ilerlediğinden, düzenli görme ve renk görme kontrolleri erken tanı için önemlidir.
EMB’nin nörotoksisitesinin kesin mekanizması bilinmemekle birlikte, metal şelasyon özelliğinin ana neden olduğu düşünülmektedir. EMB ve metaboliti 2,2-etilendiaminodibütirik asit (EDBA) her ikisi de şelatör maddelerdir ve aşağıdaki yollarla optik nöropatiye neden olduğu düşünülmektedir 2).
Hayvan deneyleri, çinko eksikliğinin miyelin kılıfının tahribatı ve glial hücre proliferasyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. İnsanlarda da EMB’nin uzun süreli kullanımına bağlı E ve B1 vitamini eksikliği optik nöropatiyi kötüleştirebilir.
Etambutol, linezolid ve mesalazin gibi ilaçlara bağlı optik nöropatilerin edinsel mitokondriyal fonksiyon bozukluğundan kaynaklandığı düşünülmektedir ve patofizyolojileri kalıtsal Leber herediter optik nöropatisine benzer.
Yüksek doz ve uzun süreli kullanım, 65 yaş üstü, böbrek yetmezliği, hipertansiyon, diyabet, sigara içiciliği ve izoniazid birlikte kullanımı risk faktörleri olarak bilinir. Ayrıntılar için «Nedenler ve Risk Faktörleri» bölümüne bakın.
EON tanısı klinik olarak konur. Tedavi öncesi temel değerlendirme zorunludur ve EMB uygulamasından önce görme keskinliği, görme alanı, santral fliker değeri ve renk görme testlerinin yapılması ve tedavi sırasında 1-2 ayda bir kontrol edilmesi önerilir.
VEP
Görsel Uyarılmış Potansiyeller (VEP): P100 latansında uzama saptanır. Etambutol kullanan hastaların %34.8’inde P100’ün 107 ms’nin üzerine uzadığı bildirilmiştir2). Potansiyel optik sinir hasarının saptanmasında yararlıdır ancak EON’a özgü değildir.
OCT
Optik Koherens Tomografi (OCT): Peripapiller retina sinir lifi tabakası (pRNFL) incelmesi ve ganglion hücre tabakası-iç pleksiform tabaka (GCIPL) değişiklikleri saptanır. Temporal baskın değişiklik karakteristiktir ve %20-79 azalma bildirilmiştir2). Görme prognozunun değerlendirilmesinde de yararlıdır.
EMB kesilmesine rağmen görme kaybı ilerliyorsa diğer optik nöropatiler düşünülmelidir.
EON için kanıtlanmış bir tedavi yoktur. Nedensel ilacın kesilmesinden daha iyi bir tedavi yoktur ve EON’dan şüphelenildiğinde EMB’nin hızla kesilmesi en önemli adımdır. Göz doktoru, EMB’yi kesmeden önce reçete eden doktorla doğrudan iletişime geçmelidir.
EMB kesildikten sonra görme keskinliği ve görme alanı bozukluğu 2-3 ay daha ilerleyebilir. Ardından kademeli olarak iyileşme başlar, ancak iyileşme yavaştır ve 6 ay ile 2 yıl arasında sürer.
Sigara içimi, tiner zehirlenmesi ve etilen glikol optik nöropatisinde de ek olumsuz etkilere yol açtığı için bırakılmalıdır. Hipertansiyon veya diyabet gibi kan akışını etkileyen altta yatan hastalıklar varsa, dahiliye ile iş birliği içinde tedavi yapılmalıdır.
| Prognoz Faktörü | Etki |
|---|---|
| Erken tanı ve erken bırakma | %30-64 oranında görme iyileşmesi |
| 60 yaş altı | İyileşme oranı yaklaşık %80 |
| 60 yaş ve üzeri | İyileşme oranı yaklaşık %20 |
Görme keskinliği düzelen hastalarda Snellen eşelinde ortalama 2 satır iyileşme görülür2). Bununla birlikte, bazı hastalarda görme tamamen düzelirken, bazılarında kalıcı görme fonksiyon bozukluğu kalır. Başlangıçta optik disk solukluğunun varlığı kötü prognoz ile ilişkilidir.
EMB kesildikten sonra bile RNFL kalınlığındaki azalmanın devam ettiği bildirilmiştir ve yakın takip ve hızlı ilaç kesilmesine rağmen geri dönüşümsüz görme kaybı meydana gelebilir2).
Geri dönüşümsüz optik atrofi oluşmadan EMB kesilirse, hastaların %30-64’ünde görme fonksiyonu düzelir. Ancak tam düzelme nadirdir ve ortalama iyileşme Snellen’de 2 satırdır. Kesimden sonra semptomlar 2-3 ay daha ilerleyebileceğinden sürekli takip gereklidir. Ayrıntılar için «Standart Tedavi Yöntemleri» bölümüne bakın.
Retrobulber nöropati EON’un en yaygın şeklidir ve başlangıçta optik disk normal görünür.
EMB ve metaboliti EDBA’nın her ikisi de metal şelatörleri olarak etki eder. EDBA’nın göz içi klerensi etambutolünkinden daha düşüktür ve lokal konsantrasyonu daha yüksektir, bu nedenle toksisiteye daha fazla katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir2).
Başlıca hasar yolları şunlardır:
Papillomaküler demeti oluşturan parvo-selüler aksonlar, mitokondriyal enerji ihtiyacı özellikle yüksek olan yapılardır. Bu nedenle toksik ve beslenmeye bağlı optik nöropatilerde bu aksonlar öncelikli olarak hasar görür 2).
Retina ganglion hücreleri arasında ATP tüketimi yüksek olan p hücrelerinin baskın olarak hasar gördüğü tahmin edilmektedir; bu durum santral skotom oluşum mekanizmasıyla uyumludur. Öte yandan, ışık refleksinde rol oynayan γ hücreleri korunduğu için ışık refleksi nispeten korunur.
Hayvan deneylerinde, EMB’ye bağlı aksonal nöropatinin optik kiazmada daha sık oluştuğu bildirilmiştir; bu durum klinikte bitemporal hemianopsi gösteren vakaların varlığıyla uyumludur.
Sabhapandit ve ark. (2023), 2010-2021 yılları arasında yayınlanan 12 çalışmanın (5818 kişi, bunlardan 309’u EON’lu) sistematik bir incelemesini yapmış ve 2 ayı aşan EMB kullanımının anlamlı optik nörotoksisiteye yol açtığını bildirmiştir 1). EMB kesildikten sonra görme iyileşmesi istatistiksel olarak anlamlıydı (P = 0.035). Renkli görme anormalliği ve görme alanı defektindeki iyileşme anlamlılık düzeyine ulaşmadı.
Matsumoto ve ark. (2021), düşük doz EMB (12 mg/kg) ve kısa süreli (2.5 ay) kullanıma rağmen EMB kesildikten sonra görmede hızlı bir bozulma ve geri dönüşümsüz görme kaybı gelişen 85 yaşında bir erkek hasta vakasını bildirmiştir 3). Kesilmeden önce 20/17 olan düzeltilmiş görme keskinliği 3 hafta içinde sağ gözde 20/330, sol gözde 20/1000’e düşmüştür. Bu vaka, düşük dozda bile yıkıcı görme kaybının olabileceğini göstermektedir.
Peterson ve Hawy (2022), MAC tedavisi sırasında 3 yıl boyunca <15 mg/kg/gün EMB kullanan 82 yaşında bir erkek hastada geç başlangıçlı EON geliştiğini bildirmiştir 4). EMB kesildikten sonra görme düzeldi ve 10 ay sonra da iyileşme devam etti. Başlangıç medyanı 9 ay olarak bildirilse de, 3 yıldan uzun süre sonra da başlangıç olabileceği gösterilmiştir.
Konana ve ark. (2024), etambutol toksisitesine bağlı koni disfonksiyonu olan üç olgu bildirdi5). Ana şikayetler fotofobi ve görme azalmasıydı ve elektroretinografide flaş yanıtında gecikme saptandı. Bu rapor, etambutol toksisitesinin sadece optik siniri değil, aynı zamanda retina hücre katmanlarını da etkilediğini göstermektedir.
Sabit doz kombinasyon tabletlerinin (FDC: bir tablette izoniazid, rifampisin, pirazinamid ve etambutol içeren) kullanıma girmesi ve tedavi süresinin uzatılmasıyla, EON insidansında artış beklenmektedir2). Tarama sistemlerinin geliştirilmesi, OCT ve VEP’nin subklinik EON’u saptamadaki yararlılığının değerlendirilmesi ve EON patogenezi ile risk faktörlerinin aydınlatılması önemli araştırma konularıdır.
