萊伯遺傳性視神經病變（LHON）

1. 什麼是Leber遺傳性視神經病變（LHON）？

Leber遺傳性視神經病變（LHON）是一種由粒線體DNA（mtDNA）點突變引起的急性或亞急性視神經病變，呈母系遺傳。好發於年輕男性，導致雙眼嚴重視力下降和中心暗點。視力預後不良，2015年被指定為罕見疾病。

三大突變（mt3460、mt11778、mt14484）約占所有病例的95%。mt11778（MT-ND4基因）最常見，在亞洲約占所有病例的90% ¹⁾。盛行率為1/31,000至1/68,000，帶因者頻率高達1/1,000 ²⁾。外顯率低（2.5–17.5%），因此大多數帶因者不發病 ²⁾。

歷史

1871年 Theodor Leber：首次報告為家族性視神經萎縮。
1988年 Wallace等人：鑑定出mt11778突變，確立為第一個致病性粒線體突變。
2015年：被厚生勞動省指定為罕見疾病。

Q LHON有多罕見？

這是一種罕見疾病，盛行率為1/31,000至1/68,000，國內患者總數估計約為4,000至5,000人。2014年的國內流行病學調查報告每年新發病例117人。它被指定為難治疾病，屬於難治疾病醫療費用補助制度的對象。

2. 分類與病型

依基因突變分類

突變位點	基因	複合體	國內頻率	自然恢復率	嚴重程度
m.11778G>A	MT-ND4	複合體I	最常見	百分之幾（15歲以上約11%）³⁾	嚴重
m.14484T>C	MT-ND6	複合體I	第二位	最高（37-71%）	相對輕微
m.3460G>A	MT-ND1	複合體I	第三位	中等	嚴重

三大突變佔國內病例約95%。mt11778在全球最常見（歐洲約70%，亞洲約90%）¹⁾。12歲以下發病者自然恢復率較高³⁾。

核基因相關LHON

近年來，也有報告指出由mtDNA突變以外的核基因突變引起的LHON¹⁾。

PRICKLE3（Xp11.23）：參與ATP合成酶（複合體V），是解釋男性優勢外顯率的候選基因。
YARS2（第12號染色體）：粒線體酪胺醯-tRNA合成酶。參與複合體I和IV的功能障礙。
DNAJC30：體染色體隱性遺傳LHON（arLHON）的致病基因。c.152A>G突變最常見。它是複合體I修復機制的分子伴侶蛋白，雙眼同時發病佔40%，發病年齡較小（12-14歲），視力恢復率較高。

2015年指定罕病與診斷分類

分類	條件
確診（definite）	滿足主要症狀①+②，或①+③全部
很可能（probable）	滿足主要症狀①或③ + 檢查所見①+②
可能（possible）	滿足主要症狀①或③ + 檢查所見②+③ + 明確的母系遺傳
攜帶者（carrier）	確診、很可能、可能病例的母系親屬中無視覺症狀的突變攜帶者

LHON plus

存在伴有心臟傳導異常、多發性硬化症樣脫髓鞘病變等全身併發症之亞型。Harding症候群為合併LHON與多發性硬化症樣病變、多見於女性之亞型²⁾。

3. 流行病學

日本流行病學

2014年進行了日本首次全國流行病學調查。年新發病例數估計為117人（男性109人，女性8人），其中47%在30歲前發病。性別差異顯著，男性佔93.1%。國內患者總數估計約為4,000-5,000人，盛行率與其他國家相當或略高。

全球流行病學

盛行率為1/31,000至1/68,000²⁾，帶因者頻率高達1/1,000。已知有兩個發病高峰：青年期（10-30歲）和中年期²⁾。超過80%的患者為男性⁴⁾。

異質性

mtDNA突變可能以細胞內突變型mtDNA與正常型mtDNA混合（異質性）的形式存在。10-15%的病例存在異質性，若突變負荷低於60-75%，可能不發病。

環境風險因子

吸菸是已確立的發病風險因子，戒菸指導很重要。大量飲酒及抗結核藥物（如乙胺丁醇）也被認為有關。單倍群J（mtDNA單倍群）可增加外顯率¹⁾。雌激素具有神經保護作用，可能與女性發病率較低有關²⁾。

4. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

視力下降：單眼快速視力下降發病，數週至數月後對側眼也發病。最終矯正視力常停留在0.01左右。即使視力嚴重下降，光覺通常保留。
中心暗點：特徵性中心視野缺損（中心盲點擴大至盲中心暗點）。
色覺異常：伴有紅綠色覺異常。
無痛性：與視神經炎不同，無眼球轉動痛。

眼底所見

急性期所見

視神經盤充血、腫脹：視神經盤均勻發紅、腫脹。

視神經盤周圍微血管擴張、迂曲：有時可見於顳側視網膜。

視網膜神經纖維層增厚：見於視神經盤周圍。

視神經盤周圍出血：罕見。

慢性期所見

視神經萎縮：以視神經盤黃斑束為主的萎縮。

RNFL變薄：從急性期的水腫樣增厚逐漸轉變。

最終影像：視神經盤蒼白。視神經盤黃斑束萎縮先出現，最終擴及全周。

分期

分期	所見
無症狀期（帶因者）	OCT顯示顳側pRNFL增厚。眼底可能出現微小的假性視乳頭水腫和微血管擴張。
亞急性期（~6個月）	視乳頭充血、腫脹（假性水腫）、視乳頭周圍微血管擴張、迂曲，FA無螢光滲漏，中心暗點。
動態期（6~12個月）	pRNFL水腫消退，視力與視野持續惡化。
慢性期（12個月以後）	視神經萎縮確立（視乳頭蒼白），pRNFL變薄，視力下降與中心視野缺損固定。

其他檢查所見

RAPD：通常不明顯。因雙眼同等程度受損，相對性瞳孔傳入障礙不易出現。
CFF（臨界閃爍頻率）：多數病例在正常範圍至輕度降低。
OCT：發病前即可出現視乳頭周圍RNFL增厚。有報告指出帶因者也可能觀察到此現象⁵⁾。急性期的水腫樣表現在慢性期轉變為RNFL變薄⁵⁾。雙眼同時發病約佔25%，先後發病約佔75%，對側眼發病的中位時間為8週。
LHON plus：存在伴有肌張力不全、震顫、心臟傳導異常、多發性硬化樣脫髓鞘病變等神經併發症的亞型（如Harding症候群）²⁾。

5. 診斷與檢查方法

2015年指定難病診斷標準

主要項目1）主要徵候

① 急性至亞急性、雙眼性、無痛性視力下降與中心暗點。單眼發病後，數週至數月內對側眼發病。
② 急性期：視神經乳頭充血、腫脹、乳頭周圍微血管擴張迂曲、視網膜神經纖維層增厚、乳頭周圍出血中之一項或多項。
③ 慢性期：以乳頭黃斑纖維束為中心的視神經萎縮。

主要項目2）檢查所見

① 特定鹼基對上的粒線體基因錯義突變。
② 急性期MRI/CT：球後視神經無異常。
③ 急性期螢光眼底造影：擴張迂曲的乳頭周圍微血管無螢光滲漏。

必要檢查

粒線體基因檢查：檢測mt3460、mt11778、mt14484的點突變（可委託外送檢查）。可使用標靶基因定序、次世代定序面板、粒線體全基因組定序²⁾。
螢光眼底造影（FAG）：確認視神經乳頭無螢光滲漏。與視神經炎鑑別所必需的檢查。
OCT：評估從急性期RNFL增厚到慢性期RNFL變薄的轉變。
眼眶MRI/CT：確認急性期球後視神經無異常。
視野檢查：檢測中心暗點、盲中心暗點。

鑑別診斷

疾病	鑑別要點
視神經炎	RAPD明確陽性、眼球運動時疼痛、MRI顯示視神經顯影、FAG顯示螢光滲漏
中毒性視神經病變	有乙胺丁醇等用藥史、對稱性雙側、停藥後可能改善
體染色體顯性視神經萎縮（ADOA）	學齡期發病、體染色體顯性遺傳（OPA1突變）、進展緩慢、視力下降輕微
壓迫性視神經病變	MRI/CT顯示佔位性病變、多為單側
營養缺乏性視神經病變	維生素B12/葉酸缺乏、全身營養狀況不良

Q LHON與視神經炎鑑別的關鍵點是什麼？

LHON與視神經炎的鑑別：①無痛性（無眼球運動時疼痛）、②螢光眼底造影無視盤螢光滲漏、③MRI無視神經顯影、④RAPD不明顯（雙眼損害程度相近）、⑤可能有母系家族史。其中，螢光眼底造影「無滲漏」是最重要的鑑別依據。

6. 標準治療方法

目前尚無確立的標準治療方法。戒菸指導最為重要，同時建議避免大量飲酒。

艾地苯醌

艾地苯醌是輔酶Q10的合成衍生物，易於穿過粒線體內膜，也能通過血腦屏障。它促進電子從電子傳遞鏈複合體I向複合體III的傳遞，具有輔助ATP生成的作用¹⁾。

RHODOS試驗（前瞻性雙盲隨機對照試驗）⁶⁾：對85例三大突變攜帶者（發病5年內）給予艾地苯醌900 mg/日，持續6個月。作為安慰劑對照比較試驗實施。
LEROS試驗（非隨機對照試驗）⁷⁾：艾地苯醌給藥組的CRR（臨床顯著恢復）為31.9%～47.9%。治療效果持續至24個月。
歐洲批准：在歐盟和以色列已批准用於青春期後患者（Raxone®，Chiesi公司）³⁾。美國未批准。
日本未批准：輔酶Q10及維生素B群、C的補充劑由醫療機構酌情使用。也有患者自行個人進口艾地苯醌口服的情況。
真實臨床數據（威爾斯佇列）²⁾：對12例患者給予艾地苯醌300 mg×3次/日，平均30.2個月，結果27個月時CRR為86%（14眼中12眼），24個月時視力從LogMAR 2.22顯著改善至1.48。
慢性期也可能有效：有報告稱，即使在發病18年後開始給藥，也在第15個月達到了CRR²⁾。

針對mt11778突變的治療效果比較（統合分析）³⁾

治療組	眼水平CRR	患者數
自然病程（無治療）	17%（95%CI 7~30%）	316眼
艾地苯醌	31%（95%CI 24~40%）	313眼
雷納多基因-諾帕維科（基因治療）	59%（95%CI 54~64%）	348眼

觀察到治療效果梯度：基因治療 > 艾地苯醌 > 自然病程。

支持療法

口服輔酶Q10（可能有效，不確定）
維生素B群和C（證據有限）
低視力照護（放大閱讀器、遮光眼鏡等）
罕見疾病醫療費用補助制度的使用說明

Q 艾地苯醌在日本是否可接受治療？

艾地苯醌在日本尚未核准。在歐洲（Raxone®）已核准用於青春期後的LHON患者，部分患者透過個人進口服用。目前在日本，各機構根據自身判斷使用輔酶Q10及維生素B群、C補充劑。建議諮詢專科醫師了解未來在日本核准的動向。

7. 病理生理學與詳細發病機轉

粒線體電子傳遞鏈異常

mtDNA點突變導致電子傳遞鏈複合體I的次單元（ND1/ND4/ND6）功能障礙。未傳遞的電子產生活性氧（ROS），誘導視網膜神經節細胞（RGC）凋亡。ATP合成減少與ROS產生增加的雙重障礙是病理核心¹⁾。

不完全外顯率的謎團

大多數帶因者不發病（外顯率2.5%~17.5%）²⁾。由於達到一定年齡前不發病，推測環境因素（吸菸、酒精、藥物）參與。核基因修飾因子（PRICKLE3、YARS2、DNAJC30）可能影響外顯率和性別差異¹⁾。

男性發病優勢

mtDNA突變母系遺傳無性別差異，但約80%的患者為男性。X染色體上的PRICKLE3基因突變影響ATP合成酶（複合體V）功能，女性可能透過對側X染色體代償¹⁾。

視網膜神經節細胞的選擇性脆弱性

乳頭黃斑束的小直徑軸突最為脆弱。原因是視盤附近的無髓鞘部分較長，能量需求高。視神經萎縮從乳頭黃斑束開始，最終累及全周。

8. 預後與病程

自然病程

大多數病例會殘留視力下降和中心視野缺損。最終矯正視力多在0.01左右。雖然罕見，但部分病例在視神經萎縮後矯正視力仍可改善至1.0。視功能改善率因基因突變類型而異。

不同突變類型的預後

突變	自然恢復率	預後
mt11778	數%至14~20%（15歲以上約11%）³⁾	最差
mt14484	最高（37~71%）	相對良好
mt3460	中等	重型

影響預後的因素

發病年齡：12歲及以下發病的恢復率較高³⁾
基因突變類型：mt14484預後最好
治療介入：艾地苯醌治療CRR為31%，基因治療為59%³⁾
吸菸史：吸菸者可能預後不良

艾地苯醌治療後的經過

在LEROS試驗中，治療效果持續至24個月，改善持續⁷⁾。在威爾斯隊列中，24個月時CRR為71%，自然病程組為24%（p<0.001），差異顯著²⁾。視力改善的峰值在27個月左右，之後趨於維持或略有下降²⁾。

9. 最新研究與未來展望

基因治療：lenadogene nolparvovec

這是一種將野生型MT-ND4基因裝載在AAV2載體中，並添加粒線體靶向訊號序列的製劑³⁾。透過玻璃體內注射，採用異位表達法將ND4基因導入視網膜神經節細胞。

臨床試驗：REVEAL（I/II期，已完成）、RESCUE和REVERSE（III期，已完成）、REFLECT（III期，進行中）、RESTORE（長期追蹤，已完成）³⁾。
對側眼效應：單眼注射可使雙眼視力改善的「對側眼效應」已被重複觀察到³⁾。
統合分析中的CRR：59%（顯著高於自然病程的17%和艾地苯醌的31%）³⁾。
現狀：尚未核准，但部分早期存取計畫中可使用。

間質幹細胞（MSC）治療¹⁾

透過骨髓來源MSC外泌體進行miRNA轉運以恢復RGC變性的研究正在進行中。iPSC-MSC移植恢復粒線體功能以及經由隧道納米管（TNT）進行健康粒線體的細胞間轉運也在研究中。所有這些對LHON的臨床應用均處於臨床前階段。

體染色體隱性LHON（arLHON）的新方法¹⁾

由DNAJC30突變引起的arLHON具有發病年齡小、視力恢復率高的特點。DNAJC30是複合體I修復的伴侶蛋白，作為特異性治療靶點備受關注。由於其臨床表現與普通LHON重疊，建議對年輕發病病例進行積極的基因面板檢測。此外，也有由MCAT突變引起的核基因LHON的報導⁸⁾。

發病前生物標誌物

攜帶者視力發病前的OCT變化（RNFL增厚）可能作為發病預測標誌物⁵⁾，預防性干預（如早期艾地苯醌給藥）的有效性驗證是未來的課題。

其他研究階段的治療

EPI-743：具有抗氧化作用的維生素E衍生物。在初步試驗中已報告其有效性。
植物雌激素：在體外顯示出RGC保護作用²⁾。
激素替代療法：旨在保護女性攜帶者神經的研究正在進行中。

兒童LHON的注意事項

在兒童中，LHON可能被誤診為弱視。如果弱視治療無效，建議考慮LHON並進行基因檢測⁹⁾。

10. 參考文獻

Hua JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87(4):355-363.
Sanders FWB, Votruba M. Outcomes of idebenone therapy for Leber hereditary optic neuropathy in a cohort of patients from Wales. Eye. 2025. doi:10.1038/s41433-025-03xxx.
Newman NJ, Biousse V, Yu-Wai-Man P, et al. Meta-analysis of treatment outcomes for patients with m.11778G>A MT-ND4 Leber hereditary optic neuropathy. J Neuroophthalmol. 2024.
Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a large international population of patients affected by Leber’s hereditary optic neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688.
Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies—disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114.
Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):2677-2686.
Yu-Wai-Man P, Carelli V, Newman NJ, et al. Therapeutic benefit of idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy: the LEROS nonrandomized controlled trial. Cell Rep Med. 2024;5(3):101437.
Gerber S, Alzureiqi M, Marlin S, et al. MCAT mutations cause nuclear Leber hereditary optic neuropathy-like optic neuropathy. Genes. 2021;12(4):521.
Petrovic Pajic S, Bjelogrlić I, Dačić Crljen V, et al. Leber hereditary optic neuropathy in patients with presumed childhood monocular amblyopia. J Clin Med. 2023;12(20):6669.