اعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي (LHON) هو اعتلال عصبي بصري حاد أو تحت الحاد يسببه طفرات نقطية في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) ويورث من الأم. يصيب بشكل رئيسي الذكور الشباب، ويسبب فقدانًا شديدًا للبصر في كلتا العينين مع عتمة مركزية. إن تشخيص البصر سيئ، وقد تم تصنيفه كمرض نادر محدد في عام 2015.
الطفرات الثلاث الرئيسية (mt3460، mt11778، mt14484) تمثل حوالي 95% من جميع الحالات. طفرة mt11778 (جين MT-ND4) هي الأكثر شيوعًا، وتمثل حوالي 90% من الحالات في آسيا 1). يتراوح معدل الانتشار من 1/31,000 إلى 1/68,000، ويقدر تواتر الحاملين بما يصل إلى 1/1,000 2). نظرًا لأن النفاذية منخفضة (2.5-17.5%)، فإن معظم الحاملين لا يصابون بالمرض 2).
هو مرض نادر تتراوح نسبة انتشاره بين 1/31,000 و1/68,000، ويقدر إجمالي عدد المرضى في البلاد بحوالي 4,000 إلى 5,000 شخص. أفاد مسح وبائي محلي عام 2014 عن 117 حالة جديدة سنويًا. وهو مرض نادر محدد، ويخضع لنظام دعم تكاليف الرعاية الطبية للأمراض النادرة.
| موقع الطفرة | الجين | المركب | التكرار المحلي | معدل الشفاء التلقائي | الشدة |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | المركب I | الأكثر شيوعًا | بضع بالمائة (حوالي 11% لمن هم فوق 15 عامًا)3) | شديد |
| m.14484T>C | MT-ND6 | المركب I | الثاني | الأعلى (37-71%) | خفيف نسبيًا |
| m.3460G>A | MT-ND1 | المركب I | الثالث | متوسط | شديد |
تمثل الطفرات الثلاث الكبرى حوالي 95% من الحالات المحلية. mt11778 هي الأكثر شيوعًا عالميًا (حوالي 70% في أوروبا و 90% في آسيا) 1). حالات ظهور الأعراض قبل سن 12 عامًا لديها معدل شفاء تلقائي مرتفع 3).
في السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ أيضًا عن LHON ناتج عن طفرات في الجينات النووية غير طفرات mtDNA 1).
| الفئة | الشروط |
|---|---|
| مؤكدة (definite) | استيفاء العلامات الرئيسية ①+②، أو ①+③ جميعها |
| محتملة (probable) | استيفاء العلامة الرئيسية ① أو ③ + النتائج المختبرية ①+② |
| مشتبهة (possible) | استيفاء العلامة الرئيسية ① أو ③ + النتائج المختبرية ②+③ + وراثة أمومية واضحة |
| حامل (carrier) | حامل طفرة من أقارب الأمهات لحالات مؤكدة أو محتملة أو مشتبهة بدون أعراض بصرية |
توجد أنواع فرعية مصحوبة بمضاعفات جهازية مثل اضطراب التوصيل القلبي وآفات إزالة الميالين الشبيهة بالتصلب المتعدد. متلازمة هاردينغ هي نوع فرعي شائع لدى النساء المصابات باعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي وآفات شبيهة بالتصلب المتعدد 2).
أُجري أول مسح وبائي وطني في اليابان عام 2014. قُدر عدد الحالات الجديدة سنويًا بـ 117 شخصًا (109 ذكور و8 إناث)، وشكلت الحالات حتى سن الثلاثين 47% من الإصابات. بلغت نسبة الذكور 93.1%، مما يشير إلى تفاوت جنسي ملحوظ. قُدر إجمالي عدد المرضى في اليابان بحوالي 4000-5000 شخص، وانتشار المرض مماثل أو أعلى قليلاً من الدول الأخرى.
يتراوح معدل الانتشار بين 1/31,000 و1/68,000 2)، ويصل تردد الحاملين إلى 1/1,000. تُعرف فترتا ذروة للإصابة: مرحلة الشباب البالغين (10-30 سنة) ومنتصف العمر 2). أكثر من 80% من المصابين هم من الذكور 4).
قد توجد طفرات mtDNA كخليط من mtDNA الطافر والطبيعي داخل الخلية (التغايرية). يُلاحظ التغايرية في 10-15% من الحالات، وإذا كان الحمل الطافري أقل من 60-75%، فقد لا تظهر الأعراض.
التدخين هو عامل خطر مثبت للإصابة، لذا فإن الإرشاد للإقلاع عن التدخين مهم. كما يُشار إلى أن استهلاك الكحول بكثرة والأدوية المضادة للسل (مثل إيثامبوتول) قد تساهم في ذلك. تزيد مجموعة هابلوغروب J (مجموعة هابلوغروب mtDNA) من النفاذية 1). يُعتقد أن الإستروجين يعمل بشكل وقائي عصبيًا، ويساهم في انخفاض معدل الإصابة لدى النساء 2).
نتائج المرحلة الحادة
احمرار وتورم القرص البصري: يظهر القرص البصري محمرًا ومتورمًا بشكل منتظم.
توسع الشعيرات الدموية (telangiectasia) والتعرج حول القرص: قد يُلاحظ باتجاه الشبكية الصدغية.
توسع طبقة الألياف العصبية الشبكية: يُلاحظ حول القرص البصري.
نزيف حول القرص: يُلاحظ نادرًا.
نتائج المرحلة المزمنة
ضمور العصب البصري: يتركز الضمور في حزمة الألياف العصبية البقعية الحليمية.
ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL): يتحول تدريجيًا من التورم الوذمي في المرحلة الحادة.
الصورة النهائية: قرص بصري شاحب. يسبق ضمور حزمة الألياف العصبية البقعية الحليمية، ويصبح في النهاية محيطيًا.
| المرحلة | النتائج |
|---|---|
| المرحلة غير العرضية (الحامل) | سماكة pRNFL الصدغية في OCT. قد يظهر وذمة حليمة كاذبة صغيرة وتوسع شعري في قاع العين |
| المرحلة تحت الحادة (حتى 6 أشهر) | احمرار وتورم الحليمة (وذمة كاذبة)، توسع وتعرج الشعيرات حول الحليمة، لا تسرب فلوريسئيني، عتمة مركزية |
| المرحلة الديناميكية (6-12 شهرًا) | تراجع وذمة pRNFL، استمرار تدهور حدة البصر والمجال البصري |
| المرحلة المزمنة (بعد 12 شهرًا) | تثبيت ضمور العصب البصري (شحوب الحليمة)، ترقق pRNFL، انخفاض حدة البصر وثبات عيب المجال المركزي |
العنصر الرئيسي 1) العلامات الرئيسية
العنصر الرئيسي 2) النتائج المخبرية
| المرض | نقاط التمييز |
|---|---|
| التهاب العصب البصري | RAPD إيجابي واضح، ألم مع حركة العين، تباين تصوير العصب البصري بالرنين المغناطيسي، تسرب فلوريسئين في تصوير قاع العين بالفلوريسئين |
| الاعتلال العصبي البصري السمي | تاريخ تناول أدوية مثل إيثامبوتول، ثنائي الجانب متماثل، احتمال التحسن بإيقاف الدواء |
| الضمور البصري الجسدي السائد (ADOA) | بداية في سن المدرسة، وراثة جسدية سائدة (طفرة OPA1)، تقدم بطيء، ضعف بصر خفيف |
| الاعتلال العصبي البصري الانضغاطي | آفة تشغل حيزًا في التصوير بالرنين المغناطيسي/المقطعي المحوسب، غالبًا أحادي الجانب |
| الاعتلال العصبي البصري الناتج عن نقص التغذية | نقص فيتامين ب12 وحمض الفوليك، سوء الحالة الغذائية العامة |
في LHON، يتم التمييز عن التهاب العصب البصري من خلال: ① غير مؤلم (لا ألم مع حركة العين)، ② لا تسرب فلوريسئين من القرص البصري في تصوير قاع العين بالفلوريسئين، ③ لا تباين تصوير العصب البصري بالرنين المغناطيسي، ④ RAPD غير بارز (اضطراب متماثل في كلتا العينين)، ⑤ احتمال وجود تاريخ عائلي أمومي. على وجه الخصوص، “عدم التسرب” في تصوير قاع العين بالفلوريسئين هو أهم علامة تمييزية.
لا يوجد علاج قياسي محدد. الإقلاع عن التدخين هو الأهم، ويُنصح أيضًا بتجنب الإفراط في شرب الكحول.
الإيديبينون هو مشتق اصطناعي من الإنزيم المساعد Q10، ويمر بسهولة عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا والحاجز الدموي الدماغي. يعزز نقل الإلكترون من المركب الأول إلى المركب الثالث في سلسلة نقل الإلكترون، ويساعد في إنتاج ATP 1).
| مجموعة العلاج | CRR على مستوى العين | عدد المرضى |
|---|---|---|
| المسار الطبيعي (بدون علاج) | 17% (فاصل الثقة 95%: 7-30%) | 316 عينًا |
| إيديبينون | 31% (فاصل الثقة 95%: 24-40%) | 313 عينًا |
| لينادوجين نولبارفوفيك (العلاج الجيني) | 59% (فاصل الثقة 95%: 54-64%) | 348 عينًا |
لوحظ تدرج في الفعالية: العلاج الجيني > إيديبينون > المسار الطبيعي.
الإيديبينون غير معتمد في اليابان. في أوروبا (Raxone®) معتمد لمرضى LHON بعد سن البلوغ، ويقوم بعض المرضى باستيراده شخصيًا وتناوله. حاليًا، يتم استخدام مكملات الكوينزيم Q10 وفيتامينات B وC وفقًا لتقدير كل مؤسسة طبية. يُنصح باستشارة أخصائي حول التطورات المستقبلية للموافقة المحلية.
تؤدي الطفرات النقطية في mtDNA إلى خلل وظيفي في الوحدات الفرعية للمعقد I (ND1/ND4/ND6) في سلسلة نقل الإلكترونات. تتولد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) من الإلكترونات غير المنقولة، مما يحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا العقدية الشبكية (RGC). يشكل الضعف المزدوج الناتج عن انخفاض تخليق ATP وزيادة إنتاج ROS جوهر الآلية المرضية1).
معظم الحاملين لا يصابون بالمرض (نسبة النفاذية 2.5-17.5%)2). نظرًا لعدم ظهور المرض حتى سن معينة، يُفترض تورط عوامل بيئية (التدخين، الكحول، الأدوية). قد تساهم العوامل المعدلة للجينات النووية (PRICKLE3، YARS2، DNAJC30) في النفاذية والاختلافات بين الجنسين1).
طفرات mtDNA تنتقل بالوراثة الأمومية ولا يوجد فرق جنسي، لكن حوالي 80% من المصابين هم ذكور. يُقترح أن طفرات جين PRICKLE3 على الكروموسوم X تؤثر على وظيفة إنزيم تخليق ATP (المعقد V)، وأن الكروموسوم X المقابل لدى الإناث قد يعوض ذلك1).
المحاور صغيرة القطر في الحزمة الحليمية البقعية هي الأكثر ضعفًا. والسبب هو أن الجزء غير المياليني بالقرب من القرص البصري طويل ويحتاج إلى طاقة عالية. يبدأ ضمور العصب البصري من الحزمة الحليمية البقعية وينتشر في النهاية إلى المحيط بأكمله.
في معظم الحالات، يبقى انخفاض حدة البصر وعيوب المجال البصري المركزي. غالبًا ما تكون حدة البصر المصححة النهائية حوالي 0.01. على الرغم من ندرته، إلا أن هناك حالات تتحسن فيها حدة البصر المصححة إلى 1.0 حتى بعد ضمور العصب البصري. يختلف معدل تحسن الوظيفة البصرية حسب نوع الطفرة الجينية.
| الطفرة | معدل الشفاء التلقائي | التشخيص |
|---|---|---|
| mt11778 | عدة % إلى 14-20% (حوالي 11% لمن هم فوق 15 سنة)3) | الأسوأ |
| mt14484 | الأعلى (37-71%) | جيد نسبيًا |
| mt3460 | متوسط | شديد |
في تجربة LEROS، استمر التأثير العلاجي لمدة 24 شهرًا مع استمرار التحسن7). في مجموعة ويلز، لوحظ فرق كبير عند 24 شهرًا: CRR 71% مقابل 24% في المجموعة الطبيعية (p<0.001)2). تبلغ ذروة تحسن الرؤية حوالي 27 شهرًا، ثم تميل إلى الاستقرار أو الانخفاض الطفيف بعد ذلك2).
هو مستحضر يحتوي على ناقل AAV2 يحمل الجين MT-ND4 من النوع البري مع إشارة انتقال إلى الميتوكوندريا3). يستخدم طريقة التعبير غير المتجانس (allotopic expression) عن طريق الحقن داخل الجسم الزجاجي لإدخال جين ND4 إلى الخلايا العقدية الشبكية.
يجري البحث في استهداف استعادة تنكس الخلايا العقدية الشبكية (RGC) عبر نقل الحمض النووي الريبي الدقيق (miRNA) بواسطة الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة لنخاع العظم. كما يتم دراسة استعادة وظيفة الميتوكوندريا عن طريق زرع الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSC-MSC) والنقل بين الخلايا للميتوكوندريا السليمة عبر الأنابيب النانوية النفقية (TNT). جميع هذه التطبيقات السريرية لاعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي (LHON) لا تزال في مرحلة ما قبل السريرية.
يتميز arLHON الناجم عن طفرة DNAJC30 بسن ظهور مبكر ومعدل استرداد بصري مرتفع. DNAJC30 هو بروتين مرافق لإصلاح المركب الأول، ويُعتبر هدفًا علاجيًا محددًا. نظرًا لتداخل الصورة السريرية مع LHON العادي، يُوصى بإجراء فحص لوحة الجينات الشامل في حالات الظهور المبكر. كما تم الإبلاغ عن LHON النووي الوراثي الناجم عن طفرة MCAT8).
تشير الأدلة إلى أن التغيرات في التصوير المقطعي للتماسك البصري (OCT) قبل ظهور فقدان البصر لدى الحاملين (سماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية RNFL) قد تكون علامة تنبؤية لظهور المرض5)، ويظل التحقق من فعالية التدخل الوقائي (مثل الإعطاء المبكر للإيديبينون) تحديًا مستقبليًا.
عند الأطفال، قد يُشخص خطأً على أنه غمش (كسل العين)، وإذا كان علاج الغمش غير فعال، يُوصى بإجراء اختبار جيني مع وضع LHON في الاعتبار9).
