نوروپاتی بینایی مرتبط با آمیودارون

نکات کلیدی در یک نگاه

نوروپاتی بینایی مرتبط با آمیودارون (AAON) یک اختلال عصب بینایی است که در حین مصرف داروی ضد آریتمی آمیودارون رخ می‌دهد و میزان بروز آن 0.3 تا 2 درصد تخمین زده می‌شود.
شایع‌ترین عارضه جانبی چشمی، دژنراسیون قرنیه‌ای مارپیچی (70-100%) است، اما نوروپاتی بینایی جدی‌ترین عارضه چشمی می‌باشد.
شروع تدریجی و ادم پاپیلای طولانی‌مدت (تا 15 ماه پس از قطع دارو) از ویژگی‌های آن است و افتراق از نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی (NAION) بزرگترین چالش بالینی محسوب می‌شود.
حدود یک سوم بیماران بدون علامت هستند و پایش منظم چشم پزشکی اهمیت دارد.
درمان اصلی قطع داروی مظنون است، اما از آنجایی که این دارو برای درمان آریتمی‌های کشنده استفاده می‌شود، همکاری با متخصص قلب ضروری است.
پس از قطع آمیودارون، بهبود بینایی تنها در 58% موارد رخ می‌دهد، 21% بدتر می‌شوند و 20% به نابینایی قانونی (کمتر از 20/200) می‌رسند.

1. نوروپاتی بینایی مرتبط با آمیودارون چیست؟

آمیودارون یک مشتق بنزوفوران دی‌یُددار است که در دهه 1960 به عنوان داروی درمان آنژین صدری ساخته شد. این دارو به عنوان یک داروی ضد آریتمی کلاس III طبقه‌بندی می‌شود، اما ویژگی‌های کلاس I، II و IV را نیز دارد ¹⁾. برای فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی‌کاردی بطنی و فیبریلاسیون بطنی به طور گسترده تجویز می‌شود و در ژاپن با نام تجاری Ancaron (در خارج از کشور با نام‌های Cordarone، Pacerone و غیره) شناخته می‌شود.

فراهمی زیستی خوراکی آمیودارون 30-80% و نیمه‌عمر آن 20-100 روز است که بسیار طولانی می‌باشد. این دارو چربی‌دوست بوده و در بافت چربی تجمع می‌یابد ¹⁾ و توسط CYP3A4/CYP2C8 کبدی متابولیزه شده و متابولیت فعال دس‌اتیل‌آمیودارون (DEA) را تولید می‌کند ¹⁾.

نمای کلی عوارض جانبی چشمی

آمیودارون باعث ایجاد چندین عارضه جانبی چشمی می‌شود.

دژنراسیون قرنیه‌ای مارپیچی (verticillate keratopathy): شایع‌ترین عارضه جانبی چشمی. به صورت رسوبات رنگدانه‌ای قهوه‌ای مارپیچی در لایه عمقی اپیتلیوم قرنیه ظاهر می‌شود و در دو سوم بیماران تحت درمان رخ می‌دهد. با دوز و مدت درمان همبستگی دارد و در دوزهای بالا (400 میلی‌گرم در روز) تقریباً در 100% موارد دیده می‌شود. با طبقه‌بندی Orlando از درجه I تا IV ارزیابی می‌شود. در صورت وجود تنها دژنراسیون قرنیه‌ای مارپیچی، معمولاً می‌توان آمیودارون را ادامه داد.
نوروپاتی بینایی مرتبط با آمیودارون (AAON): جدی‌ترین عارضه جانبی چشمی. میزان بروز 0.36 تا 2% گزارش شده است.
سایر موارد: کدورت زیرکپسولی قدامی عدسی، شالازیون متعدد، خشکی چشم و غیره.

همچنین عوارض جانبی سیستمیک متعددی از جمله اختلال عملکرد تیروئید، سمیت ریوی (پنومونی حساسیتی که می‌تواند کشنده باشد)، نوروپاتی محیطی و حساسیت به نور دارد.

بروز AAON

در یک مطالعه کوهورت توسط چنگ و همکاران با استفاده از پایگاه داده بیمه سلامت ملی تایوان (6175 نفر در گروه دریافت‌کننده آمیودارون در مقابل 24700 نفر در گروه شاهد)، نوروپاتی بینایی در 0.3٪ از گروه دریافت‌کننده آمیودارون مشاهده شد و نسبت خطر 2.09 (فاصله اطمینان 95٪: 1.13 تا 3.85) در مقایسه با گروه غیردریافت‌کننده (0.1٪) گزارش شد¹⁾.

Q احتمال ابتلا به نوروپاتی بینایی در هنگام مصرف آمیودارون چقدر است؟

در مطالعه کوهورت تایوان، نوروپاتی بینایی در 0.3٪ از مصرف‌کنندگان آمیودارون مشاهده شد و نسبت خطر 2.09 در مقایسه با گروه غیرمصرف‌کننده گزارش شده است¹⁾. گزارش‌های گذشته‌نگر میزان بروز 0.36 تا 2٪ را نشان داده‌اند و حداکثر میزان بروز سالانه تخمینی در یک کارآزمایی دوسوکور آینده‌نگر (بیش از 1600 نفر) 0.23 تا 0.74٪ بود¹⁾.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????

علائم ذهنی

کاهش بینایی: شروع حاد یا تدریجی. ممکن است یک‌طرفه یا دوطرفه باشد. در مرور 296 مورد، 44٪ شروع تدریجی داشتند. توزیع موارد به شرح زیر گزارش شده است: حاد یک‌طرفه 19٪، تدریجی یک‌طرفه 26٪، حاد دوطرفه 10٪، تدریجی دوطرفه 14٪.
بدون علامت: تا یک سوم بیماران AAON علامت ذهنی ندارند. اغلب تنها با ادم پاپی کشف می‌شوند.
اختلال دید رنگی (dyschromatopsia): در برخی موارد گزارش شده است.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

یافته‌های بالینی اصلی AAON در زیر آورده شده است.

ادم پاپی: در 85٪ موارد مشاهده می‌شود و دو سوم موارد دوطرفه و همزمان هستند. ادم پاپی پس از قطع آمیودارون به طور متوسط 3 ماه و حداکثر 15 ماه ادامه می‌یابد.
تورم پاپی متوالی: الگوی «متوالی» که در آن تورم پاپی 3 تا 48 هفته پس از شروع در یک چشم، در چشم مقابل نیز ظاهر می‌شود، گزارش شده است¹⁾.
همبودی رسوبات قرنیه‌ای مارپیچی: اغلب همراه با نوروتوکسیسیته بینایی دیده می‌شود.

پنج طبقه‌بندی بالینی AAON

Patel و همکاران پنج طبقه‌بندی زیر را پیشنهاد کرده‌اند²⁾.

نوع شروع نهفته

شایع‌ترین نوع: ادم پاپیل دوطرفه همزمان با پیشرفت آهسته. اغلب علائم ذهنی کمی دارد.

نوع شبه نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی

دومین نوع شایع: کاهش بینایی حاد یک‌طرفه یا دوطرفه که از نظر بالینی بسیار شبیه نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی است.

نوع نوروپاتی رتروبولبار

تشخیص آن دشوارترین است: فوندوس طبیعی، نیاز به تصویربرداری و آزمایش خون برای تشخیص.

سایر انواع

نوع فشار داخل جمجمه بالا: فشار مایع مغزی-نخاعی بیش از 200 میلی‌متر آب.

نوع پیشرونده تأخیری: ادم پاپیل چند روز تا چند هفته پس از قطع آمیودارون ظاهر می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

مدت مصرف آمیودارون: میانگین زمان تا شروع AAON 9 ماه (محدوده 1 تا 84 ماه). برخی گزارش‌ها میانه حدود 4 ماه را ذکر کرده‌اند²⁾. اگر مدت درمان از میانه 41 روز بیشتر شود، خطر نوروپاتی بینایی 3.5 برابر می‌شود¹⁾.
دوز تجمعی: دوز تجمعی و مدت درمان نسبت به دوز روزانه برای ارزیابی خطر مهم‌تر است¹⁾. میانه دوز در بیماران با علائم بینایی 200 میلی‌گرم در روز (محدوده 57 تا 1200 میلی‌گرم در روز) بود.
جنسیت: در مرور ۲۹۶ مورد، میانگین سنی ۶۶ سال و ۷۴٪ مرد بودند. مردان حدود سه برابر زنان در معرض خطر هستند¹⁾.
فشار خون بالا: در مردان، مصرف آمیودارون و فشار خون بالا عوامل خطر قابل توجهی برای نوروپاتی بینایی هستند¹⁾.
همبودی عوامل خطر قلبی-عروقی: بسیاری از بیماران مصرف‌کننده آمیودارون دارای عوامل خطر قلبی-عروقی هستند و خود نیز در معرض خطر بالای ابتلا به نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی (NA-AION) قرار دارند. ویژگی‌های NA-AION مرتبط با آمیودارون شامل درگیری دوطرفه، شروع مخفی، نقص میدان بینایی عمومی (غیر از نیمه‌کوری افقی) و تورم دیسک بینایی است که برای ماه‌ها ادامه می‌یابد.

Q آیا کاهش دوز آمیودارون خطر نوروپاتی بینایی را کاهش می‌دهد؟

دوز روزانه یک عامل خطر قابل توجه نیست و دوز تجمعی و مدت درمان مهم‌تر تلقی می‌شوند¹⁾. گزارش شده است که خطر پس از بیش از ۴۱ روز درمان (میانه) ۳.۵ برابر افزایش می‌یابد، بنابراین حتی در دوره‌های کوتاه نیز پیگیری لازم است.

۴. تشخیص و روش‌های آزمایش

AAON یک تشخیص بالینی است و معیارهای تشخیصی عینی مشخصی وجود ندارد.

یافته‌های بالینی مشکوک به AAON

در صورت وجود یافته‌های زیر، AAON مشکوک تلقی می‌شود:

شروع مخفی
پیشرفت تدریجی
تورم پایدار دیسک بینایی (حتی پس از قطع آمیودارون برای چند ماه ادامه می‌یابد)
حفره بزرگ در چشم مقابل (مورفولوژی دیسک بدون خطر)
اختلال خفیف عملکرد عصب بینایی (حدت بینایی 20/40 یا بهتر، RAPD 0.9 واحد لگاریتمی یا کمتر)

در تمام بیماران مبتلا به NA-AION باید سابقه مصرف آمیودارون بررسی شود و در صورت مثبت بودن، به متخصص قلب گزارش شود. نوروپاتی بینایی ناشی از دارو با توجه به سابقه مصرف دارو مهم است که ابتدا به آن شک کنیم.

تشخیص افتراقی با نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی

تشخیص افتراقی AAON از نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی بزرگترین چالش بالینی است. جدول زیر نکات اصلی افتراقی را نشان می‌دهد.

نکته افتراقی	نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی	AAON
نحوه شروع	حاد، چند روز تا چند هفته	مخفی تا حاد
شکل پاپی	دیسک در معرض خطر (پاپی کوچک)	بدون شکل خاص
مدت ادم پاپی	در ۲ تا ۶ هفته ناپدید می‌شود	۱ تا ۱۵ ماه ادامه دارد
طرفیت	اغلب یک‌طرفه	اغلب دوطرفه

تشخیص افتراقی از آرتریت سلول ژانت (GCA)

تشخیص افتراقی از آرتریت سلول ژانت نیز نیازمند توجه است. موردی از یک مرد ۷۲ ساله تحت درمان با آمیودارون که مشکوک به AAON بود گزارش شده است، اما بیوپسی شریان تمپورال آرتریت سلول ژانت را تأیید کرد³⁾. در آرتریت سلول ژانت، حتی با ESR و CRP طبیعی، بیوپسی ممکن است مثبت باشد³⁾. همچنین در آرتریت سلول ژانت، MRI ممکن است افزایش کنتراست غلاف عصب بینایی (optic perineuritis) را نشان دهد که در AAON گزارش نشده است³⁾.

تصویربرداری و تست‌های عملکردی

آنژیوگرافی فلورسئین: تأیید تورم دوطرفه دیسک بینایی و خونریزی سطحی دیسک.
تست میدان بینایی هامفری: نقص میدان بینایی نیمه تا اسکوتوم مرکزی.
MRI: در AAON معمولاً طبیعی است و افزایش کنتراست عصب بینایی دیده نمی‌شود. در موارد مشکوک به آرتریت سلول ژانت، وجود افزایش کنتراست غلاف عصب بینایی (optic perineuritis) بررسی شود³⁾.

۵. درمان استاندارد

اصل درمان نوروپاتی بینایی ناشی از دارو، قطع داروی مظنون است.

تصمیم‌گیری برای قطع آمیودارون

آمیودارون برای درمان آریتمی‌های تهدیدکننده حیات استفاده می‌شود، بنابراین قطع آن به راحتی انجام نمی‌شود. مراحل زیر دنبال می‌شود:

مشاوره فوری با متخصص قلب: تغییر به داروی جایگزین یا امکان ابلیشن کاتتری با متخصص قلب مشورت شود.
در صورت وجود فقط دژنراسیون قرنیه حلزونی شکل: معمولاً می‌توان آمیودارون را ادامه داد.
در صورت بروز AAON: خطرات و مزایای ادامه دارو باید با دقت بین متخصص قلب، چشم‌پزشک و بیمار بررسی شود.
در صورت وجود بیماری عصب بینایی از قبل: برخی متخصصان توصیه می‌کنند از مصرف آمیودارون خودداری شود.

پیامدهای پس از قطع دارو

پیامدهای بینایی پس از قطع دارو به شرح زیر است:

بهبود بینایی: ۵۸٪
بدون تغییر: ۲۱٪
کاهش بیشتر بینایی: ۲۱٪
نابینایی قانونی (کمتر از ۲۰/۲۰۰ در یک یا هر دو چشم): ۲۰٪

در حال حاضر هیچ درمان دارویی اثبات شده‌ای برای AAON وجود ندارد.

Q آیا با قطع آمیودارون بینایی بهبود می‌یابد؟

پس از قطع آمیودارون، تنها ۵۸٪ از بیماران بهبود بینایی را تجربه می‌کنند، ۲۱٪ بدون تغییر می‌مانند، ۲۱٪ بدتر می‌شوند و ۲۰٪ به نابینایی قانونی (کمتر از ۲۰/۲۰۰) می‌رسند. همچنین توجه به این نکته ضروری است که نیمه‌عمر دارو ۲۰ تا ۱۰۰ روز است و پس از قطع نیز در بدن باقی می‌ماند ¹⁾.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

مکانیسم اصلی بروز AAON، آسیب آکسونی ناشی از فسفولیپیدوز (phospholipidosis) است که نقش محوری دارد.

اختلال عملکرد لیزوزوم: آمیودارون با مهار اسفنگومیلیناز لیزوزومی، فسفولیپیدوز را القا می‌کند¹⁾.
تجمع اجسام لایه‌ای: اجسام لایه‌ای داخل سیتوپلاسمی به طور انتخابی در سیتوپلاسم آکسون‌های ضخیم عصب بینایی تجمع می‌یابند. این تغییرات مشابه در آکسون‌ها و سلول‌های شوان اعصاب محیطی در نوروپاتی محیطی ناشی از آمیودارون نیز دیده می‌شود.
اختلال در جریان آکسوپلاسمی: اجسام لایه‌ای جریان آکسوپلاسمی را به صورت مکانیکی و بیوشیمیایی کاهش می‌دهند که تصور می‌شود مکانیسم آسیب عصب بینایی باشد¹⁾. این اختلال می‌تواند باعث ادم پاپی شود.
استرس اکسیداتیو و آپوپتوز: آمیودارون سنتز H₂O₂ میتوکندریایی و تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) را القا کرده و منجر به آسیب سلولی اکسیداتیو می‌شود¹⁾.
تأثیر بر سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC): در مطالعات موش صحرایی، آپوپتوز RGC و کاهش امواج a و b الکترورتینوگرام تأیید شده است¹⁾.

Q آمیودارون از چه مکانیسمی به عصب بینایی آسیب می‌زند؟

آمیودارون با مهار اسفنگومیلیناز لیزوزومی باعث فسفولیپیدوز شده و اجسام لایه‌ای در آکسون‌های عصب بینایی تجمع می‌یابند¹⁾. این تجمع جریان آکسوپلاسمی را مختل کرده و باعث ادم پاپی می‌شود و همراه با آسیب سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو، عملکرد عصب بینایی را کاهش می‌دهد.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

اثر محافظتی IGF-1

Liao و همکاران (2007) در مدل سلول‌های RPE نشان دادند که IGF-1 از طریق مسیر PI3K/Akt از سلول‌های RPE در برابر استرس اکسیداتیو و آپوپتوز ناشی از آمیودارون محافظت می‌کند¹⁾. بقای سلول‌های RPE به صورت وابسته به غلظت توسط آمیودارون کاهش یافت (LC50 = 50 میکرومولار) و IGF-1 این کاهش را مهار کرد. مهار مسیر MAPK تأثیری بر اثر محافظتی نداشت¹⁾.

اثر IGF-1 بر RGC

در مطالعه‌ای روی موش صحرایی در سال 2017 نشان داده شد که آمیودارون بر لایه سلول‌های گانگلیونی شبکیه تأثیر می‌گذارد و IGF-1 این اثر را معکوس می‌کند¹⁾. کاربرد آینده IGF-1 در درمان AAON موضوع تحقیقات آینده است.

بحث در مورد هویت بیماری AAON

در مطالعه آینده‌نگر دوسوکور Mindel و همکاران (2007) با بیش از 1600 نفر و میانگین مصرف 45.5 ماه، هیچ موردی از کاهش بینایی دوطرفه گزارش نشد و حداکثر بروز سالانه تخمینی 0.23 تا 0.74 درصد بود ¹⁾. این با گزارش‌های گذشته‌نگر قبلی (0.36 تا 2 درصد) تناقض دارد و بحث در مورد اینکه آیا AAON یک موجودیت بیماری مستقل و متفاوت از نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی است، ادامه دارد.

نقش MRI در افتراق از آرتریت سلول ژانت

در موارد آرتریت سلول ژانت، یافته MRI تقویت غلاف عصب بینایی (optic perineuritis) در 57 تا 78 درصد موارد گزارش شده است، در حالی که در AAON چنین یافته‌ای گزارش نشده است ³⁾. در آینده، ارزیابی سیستماتیک یافته‌های MRI در موارد مشکوک به AAON می‌تواند به بهبود دقت تشخیص افتراقی کمک کند.

8. منابع

Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.