Neuropati Optik Terkait Amiodaron

Poin-poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Neuropati optik terkait amiodaron (AAON) adalah gangguan saraf optik yang terjadi selama penggunaan obat antiaritmia amiodaron, dengan perkiraan insidensi 0,3–2%.
• Efek samping okular yang paling umum adalah degenerasi kornea vortikal (70–100%), namun neuropati optik adalah yang paling serius.
• Ditandai dengan onset yang lambat dan edema papil yang menetap (berlangsung hingga 15 bulan setelah penghentian), dan diferensiasi dari neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NAION) merupakan tantangan klinis terbesar.
• Sekitar sepertiga pasien tidak bergejala, sehingga pemantauan mata secara teratur penting.
• Prinsip pengobatan adalah menghentikan obat yang dicurigai, namun karena merupakan obat untuk aritmia yang mengancam jiwa, koordinasi dengan kardiolog sangat diperlukan.
• Setelah penghentian amiodaron, perbaikan penglihatan hanya terjadi pada 58% pasien, 21% memburuk, dan 20% mencapai kebutaan hukum (kurang dari 20/200).

1. Apa itu Neuropati Optik Terkait Amiodaron

Amiodaron adalah turunan benzofuran diyodasi yang dikembangkan pada tahun 1960-an sebagai obat untuk angina pektoris. Diklasifikasikan sebagai antiaritmia kelas III, namun juga memiliki sifat kelas I, II, dan IV ¹⁾. Banyak diresepkan untuk fibrilasi atrium, takikardia ventrikel, dan fibrilasi ventrikel, dan dikenal di Jepang dengan nama dagang Ankaron (di luar negeri sebagai Cordarone, Pacerone, dll.).

Amiodaron memiliki bioavailabilitas oral 30–80%, waktu paruh sangat panjang 20–100 hari. Sangat lipofilik dan terakumulasi di jaringan lemak ¹⁾, dimetabolisme oleh CYP3A4/CYP2C8 hati menjadi metabolit aktif desetilamiodaron (DEA) ¹⁾.

Gambaran Umum Efek Samping Okular

Amiodaron menyebabkan beberapa efek samping okular.

• Degenerasi kornea vortikal: Efek samping okular yang paling umum. Muncul sebagai deposit pigmen coklat berbentuk pusaran di lapisan dalam epitel kornea, terjadi pada dua pertiga pasien yang menggunakan obat. Berkorelasi dengan dosis dan durasi pengobatan, muncul hampir 100% pada dosis tinggi (400 mg/hari). Dievaluasi dengan klasifikasi Orlando grade I–IV. Jika hanya degenerasi kornea vortikal, amiodaron biasanya dapat dilanjutkan.
• Neuropati optik terkait amiodaron (AAON): Efek samping okular yang paling serius. Insidensi dilaporkan 0,36–2%.
• Lainnya: Kekeruhan lensa subkapsular anterior, kalazion multipel, mata kering, dll.

Juga memiliki berbagai efek samping sistemik seperti disfungsi tiroid, toksisitas paru (pneumonitis hipersensitivitas, dapat fatal), neuropati perifer, dan fotosensitivitas.

Insiden AAON

Dalam studi kohort oleh Cheng dkk. menggunakan Database Asuransi Kesehatan Nasional Taiwan (6.175 orang dalam kelompok pemberian amiodaron vs 24.700 kontrol), neuropati optik ditemukan pada 0,3% kelompok amiodaron, dengan hazard ratio 2,09 (95% CI 1,13–3,85) dibandingkan kelompok non-pemberian (0,1%)¹⁾.

Q Seberapa besar kemungkinan terkena neuropati optik saat mengonsumsi amiodaron?

A

Dalam studi kohort Taiwan, 0,3% pengguna amiodaron mengalami neuropati optik, dengan hazard ratio 2,09 dibandingkan kelompok non-pengguna¹⁾. Laporan retrospektif menunjukkan insidensi 0,36–2%, dan perkiraan insidensi tahunan maksimum dalam uji prospektif double-blind (lebih dari 1.600 orang) adalah 0,23–0,74%¹⁾.

2. Gejala utama dan temuan klinis

?????????????????

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????

Gejala subjektif

• Penurunan ketajaman penglihatan: Onset akut atau insidious. Dapat terjadi unilateral atau bilateral. Dalam tinjauan 296 kasus, 44% memiliki onset insidious. Rinciannya: akut unilateral 19%, insidious unilateral 26%, akut bilateral 10%, insidious bilateral 14%.
• Tanpa gejala: Hingga sepertiga pasien AAON tidak memiliki gejala subjektif. Sering ditemukan hanya dengan edema diskus optikus.
• Gangguan penglihatan warna (dyschromatopsia): Dilaporkan pada beberapa kasus.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Temuan klinis utama AAON ditunjukkan di bawah ini.

• Edema diskus optikus: Ditemukan pada 85% kasus, dua pertiga bilateral simultan. Edema diskus berlangsung rata-rata 3 bulan (maksimal 15 bulan) setelah penghentian amiodaron.
• Pembengkakan diskus sekuensial: Pola “sekuensial” dilaporkan di mana pembengkakan diskus muncul di mata kontralateral 3–48 minggu setelah onset di mata pertama¹⁾.
• Disertai deposit kornea berbentuk pusaran: Sering ditemukan bersamaan dengan toksisitas saraf optik.

Lima klasifikasi klinis AAON

Patel dkk. mengusulkan lima klasifikasi berikut²⁾.

Tipe onset tersembunyi

Klasifikasi paling umum: Menunjukkan edema papil bilateral simultan dan berkembang perlahan. Seringkali gejala subjektif sedikit.

Tipe mirip neuropati optik iskemik anterior non-arteritik

Klasifikasi kedua terbanyak: Menunjukkan kehilangan penglihatan akut unilateral atau bilateral, secara klinis sangat mirip dengan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik.

Tipe retrobulbar

Paling sulit didiagnosis: Menunjukkan fundus normal, memerlukan pencitraan dan tes darah untuk diagnosis.

Tipe lainnya

Tipe hipertensi intrakranial: Tekanan cairan serebrospinal melebihi 200 mmH₂O.

Tipe progresif lambat: Edema papil muncul beberapa hari hingga minggu setelah penghentian amiodaron.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

• Durasi penggunaan amiodaron: Rata-rata periode hingga onset AAON adalah 9 bulan (rentang 1–84 bulan). Ada laporan median sekitar 4 bulan²⁾. Jika durasi pengobatan melebihi median 41 hari, risiko neuropati optik meningkat 3,5 kali lipat¹⁾.
• Dosis kumulatif: Dosis kumulatif dan durasi pengobatan lebih penting dalam penilaian risiko daripada dosis harian¹⁾. Median dosis pada pasien yang menunjukkan gejala visual adalah 200 mg/hari (rentang 57–1.200 mg/hari).
• Jenis Kelamin: Dalam tinjauan terhadap 296 kasus, usia rata-rata 66 tahun, 74% adalah laki-laki. Laki-laki memiliki risiko sekitar 3 kali lebih tinggi dibandingkan perempuan ¹⁾.
• Hipertensi: Pada laki-laki, penggunaan amiodaron dan hipertensi merupakan faktor risiko signifikan untuk neuropati optik ¹⁾.
• Adanya faktor risiko kardiovaskular bersamaan: Banyak pasien yang mengonsumsi amiodaron memiliki faktor risiko kardiovaskular, yang juga meningkatkan risiko terjadinya neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NA-AION). Ciri-ciri NA-AION terkait amiodaron meliputi: onset bilateral, onset perlahan, defek lapang pandang umum (bukan hemianopsia horizontal), dan edema diskus optikus yang menetap selama berbulan-bulan.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Disarankan untuk menjalani evaluasi oftalmologi secara teratur selama tahun pertama setelah memulai amiodaron, dan kemudian pemeriksaan tahunan. Jika Anda merasakan perubahan penglihatan (kabur, perubahan persepsi warna), segera konsultasikan ke dokter mata.

Q Apakah mengurangi dosis amiodaron dapat menurunkan risiko neuropati optik?

A

Dosis harian bukanlah faktor risiko yang signifikan, sedangkan dosis kumulatif dan durasi pengobatan dianggap lebih penting ¹⁾. Laporan menunjukkan bahwa melebihi durasi pengobatan rata-rata 41 hari meningkatkan risiko sebesar 3,5 kali, sehingga pemantauan tetap diperlukan meskipun penggunaan jangka pendek.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

AAON adalah diagnosis klinis, dan tidak ada kriteria diagnostik objektif yang mapan.

Temuan Klinis yang Mencurigakan AAON

AAON dicurigai jika ditemukan temuan-temuan berikut secara bersamaan:

• Onset perlahan
• Perkembangan lambat
• Edema diskus optikus yang menetap (berlangsung beberapa bulan bahkan setelah penghentian amiodaron)
• Cekungan besar pada mata kontralateral (morfologi diskus yang tidak berisiko)
• Gangguan fungsi saraf optik ringan (ketajaman penglihatan 20/40 atau lebih baik, RAPD ≤ 0,9 unit log)

Semua pasien NA-AION harus ditanyakan riwayat penggunaan amiodaron, dan jika positif, harus dilaporkan ke dokter kardiologi. Neuropati optik akibat obat perlu diperhatikan dengan menanyakan riwayat pengobatan dan dicurigai terlebih dahulu.

Diferensiasi dari Neuropati Optik Iskemik Anterior Non-Arteritik

Diferensiasi antara AAON dan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik merupakan tantangan klinis terbesar. Tabel berikut menunjukkan poin-poin diferensiasi utama.

Poin Diferensiasi	Neuropati Optik Iskemik Anterior Non-Arteritik	AAON
Cara Onset	Akut – beberapa hari hingga minggu	Insidius hingga akut
Morfologi Diskus	Disc at risk (diskus kecil)	Tidak ada morfologi spesifik
Durasi Edema Diskus	Menghilang dalam 2–6 minggu	Berlangsung 1–15 bulan
Sisi	Sering unilateral	Sering bilateral

Diferensiasi dari Arteritis Sel Raksasa (GCA)

Perlu juga berhati-hati dalam membedakan dengan arteritis sel raksasa. Telah dilaporkan kasus seorang pria berusia 72 tahun yang menggunakan amiodaron dan diduga AAON, tetapi arteritis sel raksasa dikonfirmasi dengan biopsi arteri temporal ³⁾. Pada arteritis sel raksasa, biopsi dapat positif meskipun LED dan CRP normal ³⁾. Selain itu, pada arteritis sel raksasa, MRI dapat menunjukkan peningkatan kontras selubung saraf optik (optik perineuritis), suatu temuan yang tidak dilaporkan pada AAON ³⁾.

Pemeriksaan Pencitraan dan Fungsional

• Angiografi fluoresensi fundus: Untuk mengonfirmasi edema papil bilateral dan perdarahan permukaan papil.
• Perimetri Humphrey: Menunjukkan defek lapang pandang hemianopia hingga skotoma sentral.
• MRI: Biasanya normal pada AAON, tidak menunjukkan peningkatan kontras saraf optik. Pada kasus yang dicurigai arteritis sel raksasa, periksa adanya peningkatan kontras selubung saraf optik (optik perineuritis) ³⁾.

5. Terapi Standar

Prinsip pengobatan neuropati optik akibat obat adalah menghentikan obat yang dicurigai.

Keputusan Penghentian Amiodaron

Karena amiodaron digunakan untuk mengobati aritmia yang mengancam jiwa, penghentiannya tidak boleh dilakukan dengan sembarangan. Tangani sesuai langkah-langkah berikut.

• Konsultasi darurat dengan kardiolog: Diskusikan kemungkinan penggantian dengan obat alternatif atau ablasi kateter dengan kardiolog.
• Jika hanya terdapat degenerasi kornea vorteks: Biasanya amiodaron dapat dilanjutkan.
• Jika AAON terjadi: Risiko dan manfaat melanjutkan obat harus didiskusikan secara hati-hati antara ahli jantung, dokter mata, dan pasien.
• Jika terdapat penyakit saraf optik yang sudah ada sebelumnya: Beberapa ahli merekomendasikan untuk menghindari penggunaan amiodarone.

Hasil setelah penghentian

Hasil penglihatan setelah penghentian adalah sebagai berikut:

• Perbaikan penglihatan: 58%
• Tidak berubah: 21%
• Penurunan penglihatan lebih lanjut: 21%
• Kebutaan hukum (kurang dari 20/200 pada satu atau kedua mata): 20%

Saat ini tidak ada terapi obat yang terbukti untuk AAON.

Catatan dan efek samping pengobatan

Sekitar 21% kasus mengalami penurunan penglihatan lebih lanjut bahkan setelah penghentian amiodarone. Edema papil dapat bertahan hingga 15 bulan setelah penghentian, sehingga diperlukan follow-up oftalmologi jangka panjang. Waktu paruh amiodarone sangat panjang (20-100 hari), sehingga obat tetap berada di tubuh untuk waktu yang lama setelah penghentian ¹⁾.

Q Apakah penglihatan akan membaik jika amiodarone dihentikan?

A

Setelah penghentian amiodarone, penglihatan membaik hanya pada 58% kasus, tidak berubah pada 21%, memburuk lebih lanjut pada 21%, dan 20% mencapai kebutaan hukum (kurang dari 20/200). Selain itu, waktu paruh yang panjang (20-100 hari) berarti obat tetap berada di tubuh setelah penghentian ¹⁾.

6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Mekanisme utama AAON diduga adalah kerusakan aksonal yang terkait dengan fosfolipidosis (phospholipidosis).

• Disfungsi Lisosom: Amiodaron menghambat sfingomielinase lisosom, menyebabkan fosfolipidosis ¹⁾.
• Akumulasi Inklusi Lamelar: Inklusi lamelar intrasitoplasmik terakumulasi secara selektif di akson tebal saraf optik. Perubahan serupa juga ditemukan di akson dan sel Schwann saraf perifer pada neuropati perifer akibat amiodaron.
• Gangguan Aliran Aksoplasma: Badan lamelar mengurangi aliran aksoplasma secara mekanis dan biokimia, yang dianggap sebagai mekanisme kerusakan saraf optik ¹⁾. Gangguan ini dapat menyebabkan edema papil.
• Stres Oksidatif dan Apoptosis: Amiodaron menginduksi sintesis H₂O₂ mitokondria dan pembentukan spesies oksigen reaktif, menyebabkan kerusakan sel oksidatif ¹⁾.
• Efek pada Sel Ganglion Retina: Pada percobaan tikus, ditemukan apoptosis sel ganglion retina dan penurunan gelombang a dan b pada elektroretinogram ¹⁾.

Q Bagaimana amiodaron merusak saraf optik?

A

Amiodaron menghambat sfingomielinase lisosom, menyebabkan fosfolipidosis, dan mengakibatkan akumulasi inklusi lamelar di akson saraf optik ¹⁾. Akumulasi ini mengganggu aliran aksoplasma, menyebabkan edema papil, dan ditambah dengan kerusakan sel akibat stres oksidatif, menyebabkan penurunan fungsi saraf optik.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Efek Protektif IGF-1

Liao dkk. (2007) menunjukkan pada model sel RPE bahwa IGF-1 melindungi sel RPE dari stres oksidatif dan apoptosis yang diinduksi amiodaron melalui jalur PI3K/Akt ¹⁾. Viabilitas sel RPE menurun tergantung dosis akibat amiodaron (LC50 = 50 μM), dan IGF-1 menghambat efek ini. Penghambatan jalur MAPK tidak mempengaruhi efek protektif ¹⁾.

Efek IGF-1 pada Sel Ganglion Retina

Studi pada tikus tahun 2017 menunjukkan bahwa amiodaron mempengaruhi lapisan sel ganglion retina, dan IGF-1 membalikkan efek ini ¹⁾. Aplikasi IGF-1 di masa depan untuk pengobatan AAON masih perlu diteliti lebih lanjut.

Perdebatan tentang entitas penyakit AAON

Dalam uji coba prospektif double-blind oleh Mindel dkk. (2007) (lebih dari 1.600 orang, median durasi pengobatan 45,5 bulan), tidak ada laporan kehilangan penglihatan bilateral, dan perkiraan insiden tahunan maksimum adalah 0,23–0,74% ¹⁾. Hal ini bertentangan dengan laporan retrospektif sebelumnya (0,36–2%), dan perdebatan terus berlanjut apakah AAON merupakan entitas penyakit independen yang berbeda secara klinis dari neuropati optik iskemik anterior non-arteritik.

Peran MRI dalam diagnosis banding dengan arteritis sel raksasa

Pada kasus arteritis sel raksasa, temuan MRI berupa penguatan sarung optik (optic perineuritis) dilaporkan pada 57–78% kasus, suatu temuan yang tidak dilaporkan pada AAON ³⁾. Ke depannya, evaluasi sistematis temuan MRI pada kasus tersangka AAON dapat berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnosis banding.

---

8. Referensi

1. Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
2. Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
3. Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.