Neuropatia ottica correlata all'amiodarone

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• La neuropatia ottica associata ad amiodarone (AAON) è una neuropatia ottica che si manifesta durante l’assunzione del farmaco antiaritmico amiodarone, con un’incidenza stimata dello 0,3-2%.
• L’effetto collaterale oculare più comune è la cheratopatia verticillata (70-100%), ma la neuropatia ottica è l’effetto collaterale oculare più grave.
• È caratterizzata da un esordio insidioso e da un edema papillare persistente (che può durare fino a 15 mesi dopo la sospensione), e la differenziazione dalla neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) rappresenta la principale sfida clinica.
• Circa un terzo dei pazienti è asintomatico, pertanto è importante un monitoraggio oftalmologico regolare.
• Il trattamento prevede la sospensione del farmaco sospetto, ma poiché si tratta di un farmaco per aritmie potenzialmente letali, è indispensabile la collaborazione con il cardiologo.
• Dopo la sospensione dell’amiodarone, il miglioramento visivo si verifica solo nel 58% dei casi, il 21% peggiora ulteriormente e il 20% raggiunge la cecità legale (inferiore a 20/200).

1. Cos’è la neuropatia ottica associata ad amiodarone?

L’amiodarone è un derivato benzofuranico diiodato sviluppato negli anni ‘60 come trattamento per l’angina pectoris. Classificato come antiaritmico di classe III, possiede anche proprietà delle classi I, II e IV ¹⁾. È ampiamente prescritto per fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare, ed è noto in Giappone con il nome commerciale Ancaron (all’estero: Cordarone, Pacerone, ecc.).

L’amiodarone ha una biodisponibilità orale del 30-80% e un’emivita estremamente lunga di 20-100 giorni. Altamente lipofilo, si accumula nel tessuto adiposo ¹⁾ e viene metabolizzato dal CYP3A4/CYP2C8 epatico per produrre il metabolita attivo desetilamiodarone (DEA) ¹⁾.

Panoramica degli effetti collaterali oculari

L’amiodarone causa diversi effetti collaterali oculari.

• Cheratopatia verticillata: l’effetto collaterale oculare più comune. Si presenta come depositi pigmentati marroni a vortice nello strato epiteliale profondo della cornea e si verifica in due terzi dei pazienti trattati. È correlata alla dose e alla durata del trattamento, comparendo in quasi il 100% dei pazienti a dosi elevate (400 mg/die). Viene valutata secondo la classificazione di Orlando da grado I a IV. In presenza di sola cheratopatia verticillata, l’amiodarone può generalmente essere continuato.
• Neuropatia ottica associata ad amiodarone (AAON): l’effetto collaterale oculare più grave. L’incidenza riportata è dello 0,36-2%.
• Altri: opacità del cristallino sottocapsulare anteriore, calazi multipli, occhio secco, ecc.

Inoltre, l’amiodarone causa vari effetti collaterali sistemici come disfunzione tiroidea, tossicità polmonare (polmonite da ipersensibilità, potenzialmente fatale), neuropatia periferica e fotosensibilità.

Incidenza dell’AAON

In uno studio di coorte di Cheng et al. che ha utilizzato il database dell’assicurazione sanitaria nazionale taiwanese (6.175 pazienti in trattamento con amiodarone vs 24.700 controlli), la neuropatia ottica è stata riscontrata nello 0,3% del gruppo amiodarone, con un hazard ratio di 2,09 (IC 95% 1,13–3,85) rispetto al gruppo non trattato (0,1%)¹⁾.

Q Qual è la probabilità di sviluppare una neuropatia ottica assumendo amiodarone?

A

Nello studio di coorte taiwanese, la neuropatia ottica è stata riscontrata nello 0,3% dei pazienti in trattamento con amiodarone, con un hazard ratio di 2,09 rispetto al gruppo non trattato¹⁾. Studi retrospettivi riportano un’incidenza dello 0,36–2% e l’incidenza annuale massima stimata in uno studio prospettico in doppio cieco (oltre 1.600 persone) era dello 0,23–0,74%¹⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

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Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

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Sintomi soggettivi

• Riduzione dell’acuità visiva : esordio acuto o insidioso. Può essere monoculare o binoculare. In una revisione di 296 casi, il 44% aveva un esordio insidioso. La distribuzione riportata era: acuto monoculare 19%, insidioso monoculare 26%, acuto binoculare 10%, insidioso binoculare 14%.
• Asintomatico : fino a un terzo dei pazienti con AAON non presenta sintomi. Spesso scoperto solo per la presenza di edema papillare.
• Discromatopsia (alterazione della visione dei colori) : riportata in alcuni casi.

Segni clinici (riscontrati dal medico durante la visita)

I principali segni clinici dell’AAON sono elencati di seguito.

• Edema della papilla ottica : presente nell’85% dei casi, bilaterale e simultaneo in due terzi dei casi. L’edema papillare persiste per una mediana di 3 mesi (massimo 15 mesi) dopo la sospensione dell’amiodarone.
• Edema papillare sequenziale : è stato riportato un pattern ‘sequenziale’ in cui l’edema papillare compare nell’occhio controlaterale 3–48 settimane dopo l’esordio unilaterale¹⁾.
• Presenza concomitante di depositi corneali a vortice : frequentemente osservata in associazione con neurotossicità ottica.

Le 5 classificazioni cliniche della AAON

Patel e colleghi hanno proposto le seguenti 5 classificazioni²⁾.

Tipo a esordio insidioso

Classificazione più frequente : edema papillare bilaterale simultaneo, a progressione lenta. Spesso pochi sintomi soggettivi.

Tipo simile a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica

Seconda classificazione più frequente : perdita acuta della vista unilaterale o bilaterale, clinicamente molto simile alla neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica.

Tipo di neuropatia ottica retrobulbare

Il più difficile da diagnosticare : fondo oculare normale, necessita di imaging ed esami del sangue.

Altri tipi

Tipo con ipertensione endocranica : pressione del liquido cerebrospinale > 200 mmH₂O.

Tipo a progressione ritardata : edema papillare compare alcuni giorni o settimane dopo la sospensione dell’amiodarone.

3. Cause e fattori di rischio

• Durata dell’uso di amiodarone : il tempo medio di insorgenza della AAON è di 9 mesi (range 1–84 mesi). Alcuni rapporti indicano una mediana di circa 4 mesi²⁾. Oltre una durata mediana del trattamento di 41 giorni, il rischio di neuropatia ottica aumenta di 3,5 volte¹⁾.
• Dose cumulativa : la dose cumulativa e la durata della somministrazione sono più importanti della dose giornaliera per la valutazione del rischio¹⁾. La dose mediana nei pazienti con sintomi visivi era di 200 mg/die (range 57–1.200 mg/die).
• Sesso: in una revisione di 296 casi, l’età media era di 66 anni, il 74% erano uomini. Gli uomini hanno un rischio circa tre volte superiore rispetto alle donne¹⁾.
• Ipertensione: negli uomini, l’uso di amiodarone e l’ipertensione sono fattori di rischio significativi per la neuropatia ottica¹⁾.
• Coesistenza di fattori di rischio cardiovascolare: la maggior parte dei pazienti che assumono amiodarone presenta fattori di rischio cardiovascolare, aumentando anche il rischio di sviluppare una neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica. Le caratteristiche della NA-AION associata ad amiodarone includono bilateralità, esordio insidioso, difetti del campo visivo generalizzati (non emianopsici orizzontali) e edema della papilla ottica persistente per mesi.

Prevenzione e cura quotidiana

Si raccomanda di sottoporsi a valutazioni oculistiche a intervalli regolari durante il primo anno dall’inizio dell’amiodarone, e successivamente un controllo annuale. In caso di cambiamenti della vista (offuscamento, alterazione della percezione dei colori), consultare tempestivamente un oculista.

Q Ridurre il dosaggio di amiodarone diminuisce il rischio di neuropatia ottica?

A

La dose giornaliera non è un fattore di rischio significativo; la dose cumulativa e la durata del trattamento sono considerate più importanti¹⁾. Una durata mediana del trattamento superiore a 41 giorni aumenterebbe il rischio di 3,5 volte, pertanto è necessaria una sorveglianza anche per brevi periodi.

4. Diagnosi e metodi di esame

L’AAON è una diagnosi clinica; non esistono criteri diagnostici oggettivi stabiliti.

Segni clinici suggestivi di AAON

I seguenti segni, quando presenti, suggeriscono una AAON.

• Esordio insidioso
• Progressione lenta
• Edema della papilla ottica persistente (che dura diversi mesi anche dopo la sospensione dell’amiodarone)
• Escavazione ampia dell’occhio controlaterale (morfologia papillare senza disco a rischio)
• Lieve disfunzione del nervo ottico (acuità visiva ≥ 20/40, RAPD ≤ 0,9 unità log)

In tutti i pazienti con NA-AION è necessario verificare l’anamnesi di uso di amiodarone e, in caso positivo, riferire al cardiologo. È importante prestare attenzione all’anamnesi farmacologica e sospettare per prima una neuropatia ottica farmaco-indotta.

Diagnosi differenziale con la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica

La diagnosi differenziale tra AAON e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica è la maggiore sfida clinica. La tabella seguente mostra i principali punti di differenziazione.

Punto di differenziazione	Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica	AAON
Modalità di insorgenza	Acuta, da giorni a settimane	Insidiosa o acuta
Morfologia papillare	Disco a rischio (papilla piccola)	Nessuna morfologia specifica
Durata dell’edema papillare	Scompare in 2-6 settimane	Persiste da 1 a 15 mesi
Lateralità	Spesso unilaterale	Spesso bilaterale

Diagnosi differenziale con l’arterite a cellule giganti (GCA)

È necessario prestare attenzione anche alla diagnosi differenziale con l’arterite a cellule giganti. È stato riportato un caso di un uomo di 72 anni in terapia con amiodarone con sospetto di AAON, ma la biopsia dell’arteria temporale ha confermato un’arterite a cellule giganti ³⁾. Nell’arterite a cellule giganti, la biopsia può essere positiva anche con VES e PCR normali ³⁾. Inoltre, nell’arterite a cellule giganti, la RM può mostrare un potenziamento della guaina del nervo ottico (optic perineuritis), un reperto non riportato nell’AAON ³⁾.

Esami di imaging e funzionali

• Angiografia con fluoresceina : conferma edema papillare bilaterale ed emorragie superficiali della papilla.
• Perimetria di Humphrey : presenta un difetto altitudinale del campo visivo o uno scotoma centrale.
• RM : di solito normale nell’AAON, senza potenziamento del nervo ottico. In caso di sospetta arterite a cellule giganti, verificare la presenza di potenziamento della guaina del nervo ottico (optic perineuritis) ³⁾.

5. Trattamento standard

Il principio del trattamento della neuropatia ottica farmaco-indotta è la sospensione del farmaco sospetto.

Decisione di sospendere l’amiodarone

Poiché l’amiodarone è utilizzato per il trattamento di aritmie potenzialmente letali, la sua sospensione non può essere presa alla leggera. Procedere come segue:

• Consultazione urgente con il cardiologo : discutere con il cardiologo il passaggio a un farmaco alternativo o la possibilità di ablazione transcatetere.
• In caso di sola cheratopatia a vortice : l’amiodarone può generalmente essere continuato.
• In caso di sviluppo di AAON: i rischi e i benefici della continuazione del farmaco devono essere discussi attentamente tra cardiologo, oculista e paziente.
• In caso di preesistente neuropatia ottica: alcuni esperti raccomandano di evitare l’uso di amiodarone.

Esiti dopo la sospensione

Gli esiti visivi dopo la sospensione sono i seguenti:

• Miglioramento visivo: 58%
• Invariato: 21%
• Ulteriore peggioramento: 21%
• Cecità legale (acuità < 20/200 in almeno un occhio): 20%

Attualmente non esiste una terapia farmacologica consolidata per l’AAON.

Avvertenze ed effetti collaterali del trattamento

Circa il 21% dei pazienti presenta un ulteriore peggioramento della vista dopo la sospensione dell’amiodarone. L’edema papillare può persistere fino a 15 mesi dopo la sospensione, pertanto è necessario un follow-up oftalmologico a lungo termine. L’emivita dell’amiodarone è estremamente lunga (20-100 giorni) e il farmaco rimane nell’organismo per molto tempo dopo la sospensione ¹⁾.

Q La vista migliora dopo la sospensione dell'amiodarone?

A

Dopo la sospensione dell’amiodarone, la vista migliora solo nel 58% dei casi, rimane invariata nel 21%, peggiora ulteriormente nel 21% e il 20% raggiunge la cecità legale (< 20/200). Inoltre, a causa della lunga emivita (20-100 giorni), il farmaco persiste nell’organismo anche dopo la sospensione ¹⁾.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Il principale meccanismo patogenetico dell’AAON è considerato il danno assonale associato a fosfolipidosi.

• Disfunzione lisosomiale: L’amiodarone inibisce la sfingomielinasi lisosomiale, provocando fosfolipidosi¹⁾.
• Accumulo di inclusioni lamellari: Inclusioni lamellari intracitoplasmatiche si accumulano selettivamente negli assoni spessi del nervo ottico. Cambiamenti simili si osservano negli assoni e nelle cellule di Schwann dei nervi periferici nella neuropatia periferica indotta da amiodarone.
• Alterazione del flusso assonale: I corpi lamellari riducono meccanicamente e biochimicamente il flusso assoplasmatico, considerato il meccanismo del danno al nervo ottico¹⁾. Questo disturbo può causare edema papillare.
• Stress ossidativo e apoptosi: L’amiodarone induce la sintesi mitocondriale di H₂O₂ e la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), portando a danno ossidativo cellulare¹⁾.
• Effetto sulle cellule gangliari retiniche (RGC): Esperimenti su ratti hanno confermato l’apoptosi delle RGC e una riduzione delle onde a e b dell’elettroretinogramma¹⁾.

Q Con quale meccanismo l'amiodarone danneggia il nervo ottico?

A

L’amiodarone inibisce la sfingomielinasi lisosomiale, provocando fosfolipidosi e accumulo di inclusioni lamellari negli assoni del nervo ottico¹⁾. Questo accumulo altera il flusso assonale, causando edema papillare, e si aggiunge il danno cellulare da stress ossidativo, riducendo la funzione del nervo ottico.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti sugli sviluppi medici futuri.

Effetto protettivo dell’IGF-1

Liao et al. (2007) hanno mostrato in un modello di cellule RPE che l’IGF-1 protegge le cellule RPE dallo stress ossidativo e dall’apoptosi indotti dall’amiodarone attraverso la via PI3K/Akt¹⁾. La sopravvivenza delle cellule RPE diminuiva in modo dose-dipendente con l’amiodarone (LC50 = 50 μM) e l’IGF-1 la inibiva. L’inibizione della via MAPK non influenzava l’effetto protettivo¹⁾.

Effetto dell’IGF-1 sulle RGC

Uno studio su ratti del 2017 ha mostrato che l’amiodarone colpisce lo strato delle cellule gangliari retiniche e l’IGF-1 inverte questo effetto¹⁾. La futura applicazione dell’IGF-1 nel trattamento della AAON è oggetto di ulteriori studi.

Dibattito sull’entità patologica della NOIA-AA

Nello studio prospettico in doppio cieco di Mindel et al. (2007) (oltre 1.600 persone, durata mediana del trattamento 45,5 mesi), non è stata riportata alcuna perdita bilaterale della vista e il tasso di incidenza annuale massimo stimato è stato dello 0,23–0,74% ¹⁾. Ciò contraddice i precedenti rapporti retrospettivi (0,36–2%) e il dibattito continua sul fatto che la NOIA-AA sia un’entità patologica indipendente, clinicamente diversa dalla neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica.

Ruolo della RM nella diagnosi differenziale con l’arterite a cellule giganti

Nei casi di arterite a cellule giganti, alla RM è stato riportato un potenziamento della guaina del nervo ottico (perineurite ottica) nel 57–78% dei casi, un reperto non descritto nella NOIA-AA ³⁾. In futuro, una valutazione sistematica dei reperti RM nei casi sospetti di NOIA-AA potrebbe contribuire a migliorare l’accuratezza della diagnosi differenziale.

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8. Riferimenti

1. Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
2. Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
3. Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.