Il glaucoma è un gruppo di malattie caratterizzate dalla perdita di cellule gangliari retiniche (RGC), che porta a escavazione della papilla ottica e difetti del campo visivo. Il fattore di rischio modificabile più ampiamente riconosciuto è la pressione intraoculare (PIO), ma non tutte le ipertensioni oculari portano al glaucoma, ed esiste anche il glaucoma a pressione normale (GPN) in cui la PIO rimane entro i limiti normali 3).
Nel glaucoma a pressione normale, la PIO rimane entro l’intervallo statisticamente normale, ma più alta è la PIO, più facilmente progredisce il danno al nervo ottico, e il trattamento ipotensivo può rallentare questa progressione 3). Tuttavia, molti casi non rispondono al trattamento ipotensivo, suggerendo il coinvolgimento di meccanismi diversi dalla PIO. Recentemente, si ritiene che il carico pressorio sulla papilla ottica coinvolga non solo la PIO ma anche la pressione intracranica (PIC).
Le sollecitazioni meccaniche generate dal livello di PIO influenzano la funzione assonale a livello della lamina cribrosa (LC) 1). La risposta fisica della papilla ottica dipende dal livello di PIO, dalla struttura delle fibre di collagene della lamina cribrosa, dalla morfologia della papilla ottica e dalle proprietà biomeccaniche della struttura di carico tridimensionale.
QPerché il glaucoma si sviluppa anche con pressione intraoculare normale?
A
Diversi fattori sono coinvolti nello sviluppo del glaucoma a pressione normale. In primo luogo, il carico pressorio sulla testa del nervo ottico è determinato non solo dalla pressione intraoculare (PIO) ma anche dalla differenza con la pressione intracranica (PIC) (TLPG). Pertanto, nei pazienti con PIC bassa, anche una PIO normale può aumentare il carico relativo sul nervo ottico. In secondo luogo, sono coinvolti fattori indipendenti dalla PIO come la fragilità strutturale della papilla, i disturbi circolatori, la deplezione di fattori neurotrofici e lo stress ossidativo. In terzo luogo, a causa delle variazioni diurne della PIO e degli errori di misurazione, in altri momenti della giornata può verificarsi una PIO elevata anche se al momento dell’esame è normale.
2. Lamina cribrosa e gradiente pressorio translaminare
La lamina cribrosa è una struttura reticolare nella parte posteriore della sclera, che funge da passaggio per le fibre del nervo ottico che escono dall’occhio. Anteriormente è in contatto con l’interno dell’occhio, posteriormente con il nervo ottico circondato dalle meningi. Il liquido cerebrospinale (CSF) nello spazio subaracnoideo che circonda il nervo ottico è continuo con lo spazio subaracnoideo che circonda il cervello e il midollo spinale.
Gli assoni delle cellule gangliari retiniche (RGC) attraversano i pori della lamina cribrosa e in questo sito sono esposti a forze meccaniche dovute alla PIO 1). La lamina cribrosa è considerata il sito principale del danno assonale nel glaucoma, e il trasporto assonale anterogrado e retrogrado è alterato nel glaucoma nel topo, ratto, scimmia e uomo 1).
Il gradiente pressorio translaminare (TLPG), che si verifica tra PIO e PIC a livello della lamina cribrosa, è considerato un determinante principale del danno al nervo ottico. Nell’uomo, il TLPG è stimato in media tra 20 e 33 mmHg/mm.
TLPG = (PIO − PIC) / spessore della lamina cribrosa
La testa del nervo ottico è sottoposta a due stress meccanici 1). Il primo è lo stress circonferenziale (hoop stress) della sclera peripapillare dovuto alla PIO; il secondo è lo stress dovuto al gradiente translaminare tra la PIO e la pressione tissutale più bassa del nervo ottico1). I capillari, gli astrociti e gli assoni della lamina cribrosa sono esposti a influenze biomeccaniche uniche, assenti nella retina e nel nervo ottico mielinizzato.
Fleishman e Berdahl hanno proposto la «teoria del liquido cerebrospinale (CSF) nel glaucoma». L’equilibrio tra PIO e PIC determina il TLPG. Una diminuzione della PIC o un aumento della PIO porta a un aumento del TLPG, causando danni alla lamina cribrosa, un aumento della profondità della superficie anteriore della lamina cribrosa (profondità ASLC) e un’escavazione della testa del nervo ottico2).
L’effetto inverso di questa teoria può essere osservato nell’ipertensione intracranica idiopatica (IIH) e nell’ipotonia oculare. Nell’IIH, l’aumento della PIC determina una forza anteriore predominante, causando edema della papilla ottica. È stato suggerito che i pazienti con IIH possano tendere a presentare una pressione intraoculare elevata per compensare la PIC elevata.
Un’altra ipotesi propone un meccanismo in cui una PIC bassa o una pressione intraoculare elevata riduce o blocca il flusso di CSF al nervo ottico. Studi su animali e umani hanno mostrato una riduzione del flusso di CSF al nervo ottico nel glaucoma e nel glaucoma a pressione normale.
4. Evidenze a sostegno della bassa pressione intracranica e del glaucoma
Studi diagnostici con puntura lombare: Uno studio retrospettivo ha riportato che la PIC dei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto era significativamente più bassa rispetto al gruppo di controllo abbinato per età. La PIC media era di 11,2 mmHg nel glaucoma primario ad angolo aperto contro 11,8 mmHg nel controllo (p<0,0001). Nei pazienti con glaucoma a pressione normale era ancora più bassa, 8,7 mmHg2).
Studi sulla pressione di clearance tissutale: È stato dimostrato che il glaucoma primario ad angolo aperto ha un TLPG significativamente più alto. Nel glaucoma a pressione normale, un TLPG elevato era associato a una riduzione dell’area del neuropilo.
Esperimenti animali e prove aggiuntive
Studi sullo stress meccanico: È stato riportato che la pressione del CSF è il principale determinante della pressione posteriore della lamina cribrosa e che l’effetto della modifica della pressione del CSF è biomeccanicamente equivalente alla modifica della pressione intraoculare.
Manipolazione sperimentale della PIC: È stato dimostrato sperimentalmente che la riduzione della PIC negli occhi animali induce escavazione e gonfiore assonale simili al glaucoma e che questi cambiamenti vengono annullati dalla contemporanea riduzione della pressione intraoculare.
Relazione con l’invecchiamento: La PIC diminuisce con l’età. Questo fatto potrebbe spiegare parzialmente l’elevata prevalenza di glaucoma negli anziani.
Tuttavia, esistono studi con risultati contrastanti. Ci sono rapporti che non hanno riscontrato differenze significative nella PIC tra pazienti con glaucoma a pressione normale e controlli normali, e anche rapporti che i pazienti con ipertensione oculare hanno una PIC significativamente più alta rispetto agli occhi normali2), suggerendo che la PIC potrebbe avere un effetto protettivo sul nervo ottico.
QCome viene misurata la pressione intracranica?
A
Attualmente, la PIC viene misurata principalmente tramite puntura lombare. La puntura lombare è invasiva, ma ha dimostrato di riflettere accuratamente la PIC. Sono in fase di studio anche metodi non invasivi di misurazione della PIC, ma non hanno dimostrato la stessa affidabilità e accuratezza della puntura lombare. Inoltre, l’intervallo di fluttuazione della PIC dovuto alla postura e alle variazioni circadiane è simile alla differenza di PIC tra pazienti glaucomatosi e non glaucomatosi (pochi mmHg), il che può influenzare l’affidabilità degli studi.
Chang e Singh hanno valutato retrospettivamente la prevalenza del glaucoma in pazienti con idrocefalo normoteso (NPH). La prevalenza del glaucoma nei pazienti con NPH era del 18,1%, significativamente più alta (circa tre volte) rispetto al gruppo di controllo appaiato per età (5,6%) (p = 0,02). È stata ipotizzata una maggiore vulnerabilità neurologica ai danni legati alla pressione nei pazienti con NPH.
Un’altra teoria suggerisce che lo shunt ventricolo-peritoneale (VP) subito da alcuni pazienti con NPH abbassa la PIC, aumentando così il TLPG e portando a danno glaucomatoso. In pazienti con NPH a più di 6 mesi dallo shunt VP, sono stati riportati casi di nuovo glaucoma a pressione normale dopo il posizionamento dello shunt. Anche la durata dell’esposizione a bassa PIC è stata identificata come un fattore di rischio significativo per lo sviluppo del glaucoma, e in un follow-up, il 50% della coorte ha sviluppato glaucoma a pressione normale dopo il posizionamento dello shunt.
La lamina cribrosa è il sito principale del danno assonale delle cellule gangliari retiniche (RGC) 1). I seguenti meccanismi sono proposti per la morte delle RGC1).
Disturbo del trasporto assonale: Il blocco del trasporto assonale retrogrado a livello della lamina cribrosa interrompe l’apporto di fattori neurotrofici, inducendo l’apoptosi1). Le RGC muoiono anche per apoptosi durante lo sviluppo normale se non raggiungono i neuroni bersaglio appropriati, e nel glaucoma questa morte cellulare programmata viene riattivata 1).
Disfunzione mitocondriale: Le fibre non mielinizzate della lamina cribrosa hanno un elevato fabbisogno energetico e la disfunzione mitocondriale assonale potrebbe contribuire al danno 1).
Canali meccanosensibili: La membrana cellulare delle RGC contiene canali meccanosensibili come TRPV1, che rilevano le fluttuazioni della pressione intraoculare1). È stato dimostrato che TRPV1 è coinvolto nella morte delle RGC indotta dall’aumento sperimentale della pressione intraoculare1).
La «teoria biomeccanica della testa del nervo ottico» postula che lo stress e la deformazione correlati alla pressione intraoculare sul tessuto connettivo abbiano effetti fisiopatologici sul tessuto connettivo, sugli assoni e sulle cellule gliali. Fattori indipendenti dalla pressione intraoculare (ischemia, infiammazione, autoimmunità, cambiamenti biologici degli astrociti) possono anche influenzare la neuropatia ottica in combinazione con fattori dipendenti dalla pressione intraoculare.
Cambiamenti nella profondità della superficie anteriore della lamina cribrosa
Nei pazienti con sindrome da ipotensione intracranica idiopatica (ILHS), la profondità ASLC è significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo. Questo risultato dimostra che il TLPG è un determinante della struttura della lamina cribrosa e che una bassa PIC con alto TLPG porta a un aumento della profondità della lamina cribrosa simile a quello osservato nel glaucoma. L’OCT a sorgente spazzolata e le tecniche di imaging profondo consentono la valutazione della profondità ASLC e del TLPG.
La valutazione di TLPG e PIC potrebbe diventare in futuro uno strumento di valutazione per i pazienti glaucomatosi, ma esistono diverse questioni irrisolte.
Influenza del setto orbitario : Non è chiaro se la PIC valutata tramite puntura lombare rifletta la presenza del setto orbitario che limita il flusso di fluido all’interno dell’orbita.
Fluidodinamica non chiarita : Il ruolo dei cambiamenti posturali e dell’attività del paziente nella valutazione della PIC non è sufficientemente definito.
Mancanza di un metodo di misurazione ottimale : Non è stabilito quale metodo, invasivo (puntura lombare) o non invasivo, sia il migliore.
Clinicamente, è importante cercare segni di glaucoma nei pazienti che presentano sintomi di bassa PIC come cefalea posturale. L’equilibrio fisiologico tra pressione intraoculare e PIC è essenziale per la salute delle cellule gangliari retiniche e dei loro assoni, e la disregolazione di questo processo potrebbe svolgere un ruolo importante nella patogenesi del glaucoma.
Pitha I, Du L, Nguyen TD, Quigley H. 眼圧 and glaucoma damage: The essential role of optic nerve head and retinal mechanosensors. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101232.
American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern. 2024.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
