O glaucoma é um grupo de doenças caracterizadas pela perda de células ganglionares da retina (CGR) resultando em escavação do disco óptico e defeitos de campo visual. O fator de risco modificável mais amplamente reconhecido é a pressão intraocular (PIO), mas nem toda pressão alta causa glaucoma, e existe o glaucoma de pressão normal (GPN) que ocorre mesmo com PIO na faixa normal 3).
No glaucoma de pressão normal, a PIO permanece dentro da faixa normal estatisticamente, mas quanto maior a PIO, mais facilmente a neuropatia óptica progride, e a redução da PIO pode retardar a progressão 3). No entanto, muitos casos não respondem à terapia de redução da PIO, sugerindo o envolvimento de mecanismos além da PIO. Nos últimos anos, acredita-se que a carga de pressão no disco óptico envolve não apenas a PIO, mas também a pressão intracraniana (PIC).
A deformação mecânica gerada pelo nível de PIO afeta a função axonal na lâmina cribrosa (LC) 1). A resposta física do disco óptico depende do nível de PIO, da estrutura das fibras de colágeno da lâmina cribrosa, da morfologia do disco óptico e das características biomecânicas da estrutura de suporte tridimensional.
QPor que o glaucoma ocorre mesmo com pressão ocular normal?
A
Múltiplos fatores estão envolvidos no desenvolvimento do glaucoma de pressão normal. Primeiro, a carga de pressão sobre a cabeça do nervo óptico é determinada não apenas pela pressão intraocular (PIO), mas também pela diferença entre a PIO e a pressão intracraniana (PIC) (TLPG). Assim, em pacientes com PIC baixa, a carga de pressão relativa sobre o nervo óptico aumenta mesmo com PIO normal. Segundo, fatores independentes da PIO, como fragilidade estrutural da cabeça do nervo óptico, distúrbios circulatórios, deficiência de fatores neurotróficos e estresse oxidativo, estão envolvidos. Terceiro, devido às flutuações diárias da PIO e erros de medição, a PIO pode estar normal no momento do exame, mas elevada em outros momentos.
2. Lâmina cribrosa e Gradiente de Pressão Translamelar
A lâmina cribrosa é uma estrutura reticular na parte posterior da esclera, que serve como passagem para as fibras do nervo óptico saírem do olho. Anteriormente está o interior do globo ocular, posteriormente está o nervo óptico circundado pelas meninges. O líquido cefalorraquidiano (LCR) no espaço subaracnóideo ao redor do nervo óptico é contínuo com o espaço subaracnóideo ao redor do cérebro e da medula espinhal.
Os axônios das células ganglionares da retina passam pelos orifícios da lâmina cribrosa e, neste local, são expostos a forças mecânicas devido à pressão intraocular1). A lâmina cribrosa é considerada o local principal de dano axonal no glaucoma, e o transporte axonal anterógrado e retrógrado é prejudicado no glaucoma em camundongos, ratos, macacos e humanos 1).
O “gradiente de pressão translamelar (translaminar pressure gradient: TLPG)” que ocorre entre a PIO e a PIC ao nível da lâmina cribrosa é considerado o principal determinante do dano ao nervo óptico. O TLPG em humanos é estimado em média de 20 a 33 mmHg/mm.
A cabeça do nervo óptico está exposta a dois estresses mecânicos 1). Primeiro, o estresse circunferencial (hoop stress) na esclera peripapilar devido à PIO; segundo, o estresse devido ao gradiente translamelar entre a PIO e a pressão mais baixa do tecido do nervo óptico1). Os capilares, astrócitos e axônios na lâmina cribrosa estão expostos a efeitos biomecânicos únicos que não estão presentes na retina ou no nervo óptico mielinizado.
3. Teoria do Líquido Cefalorraquidiano no Glaucoma
Fleishman e Berdahl propuseram a “teoria do líquido cefalorraquidiano (LCR) no glaucoma”. O equilíbrio entre a PIO e a PIC determina o TLPG, e quando o TLPG aumenta devido à diminuição da PIC ou aumento da PIO, ocorre dano à lâmina cribrosa, levando ao aumento da profundidade anterior da lâmina cribrosa (profundidade ASLC) e escavação da cabeça do nervo óptico2).
O efeito inverso dessa teoria pode ser observado na hipertensão intracraniana idiopática (HII) e na hipotensão ocular. Na hipertensão intracraniana idiopática, o aumento da PIC leva à predominância da força anterior, resultando em edema de papila do nervo óptico. Foi sugerido que pacientes com hipertensão intracraniana idiopática tendem a apresentar pressão intraocular elevada para compensar o aumento da PIC.
Outra hipótese proposta é um mecanismo de redução ou bloqueio do fluxo de LCR para o nervo óptico quando a PIC está baixa ou a pressão intraocular está alta. Estudos em animais e humanos demonstraram redução do fluxo de LCR para o nervo óptico no glaucoma e no glaucoma de pressão normal.
4. Evidências que Apoiam a Baixa Pressão Intracraniana e o Glaucoma
Estudos de estresse mecânico: Foi relatado que a pressão do LCR é o principal determinante da pressão atrás da lâmina cribrosa, e que o efeito de alterar a pressão do LCR é biomecanicamente equivalente a alterar a pressão intraocular.
Manipulação experimental da PIC: Foi demonstrado experimentalmente que a redução da PIC em olhos de animais induz escavação glaucomatosa e inchaço axonal, e que a redução simultânea da pressão intraocular anula essas alterações.
Relação com a idade: A PIC diminui com o envelhecimento. Esse fato pode explicar parcialmente a alta prevalência de glaucoma em idosos.
No entanto, também existem estudos com resultados conflitantes. Há relatos que não encontraram diferença significativa na PIC entre pacientes com glaucoma de pressão normal e controles normais, e relatos de que a PIC em pacientes com hipertensão ocular é significativamente maior do que em olhos normais2), sugerindo que a PIC pode ter um efeito protetor no nervo óptico.
QComo a pressão intracraniana é medida?
A
Atualmente, a PIC é medida principalmente por punção lombar. A punção lombar é invasiva, mas demonstrou refletir com precisão a PIC. Métodos não invasivos para medir a PIC também estão sendo explorados, mas não provaram a mesma confiabilidade e precisão da punção lombar. Além disso, a amplitude de variação da PIC devido à posição corporal e flutuações circadianas é semelhante à diferença de PIC entre pacientes com glaucoma e não glaucomatosos (alguns mmHg), o que pode afetar a confiabilidade dos estudos.
Chang e Singh avaliaram retrospectivamente a prevalência de glaucoma em pacientes com hidrocefalia de pressão normal (HPN). A prevalência de glaucoma em pacientes com HPN foi de 18,1%, significativamente maior, cerca de três vezes, em comparação com o grupo controle pareado por idade (5,6%) (p=0,02). Foi levantada a hipótese de que pacientes com HPN podem ter maior vulnerabilidade neurológica a danos relacionados à pressão.
Outra teoria é que alguns pacientes com HPN submetidos à cirurgia de derivação ventrículo-peritoneal (VP) tiveram redução da PIC e aumento do TLPG, levando a danos glaucomatosos. Foram relatados casos de pacientes com HPN que, mais de 6 meses após a cirurgia de derivação VP, desenvolveram novo glaucoma de pressão normal após a colocação da derivação. O período de exposição à PIC baixa também se mostrou um fator de risco significativo para o desenvolvimento de glaucoma, e no acompanhamento, 50% da coorte desenvolveu glaucoma de pressão normal após a colocação da derivação.
A lâmina crivosa é o local principal de lesão axonal das células ganglionares da retina (CGR) 1). Os seguintes mecanismos são propostos para levar à morte das CGR 1).
Distúrbio do transporte axonal: O bloqueio do transporte axonal retrógrado na lâmina crivosa interrompe o fornecimento de fatores neurotróficos, induzindo apoptose1). As CGR também morrem por apoptose durante o desenvolvimento normal se não atingirem os neurônios-alvo apropriados, e no glaucoma, essa morte celular programada é reativada 1).
Disfunção mitocondrial: As fibras não mielinizadas na lâmina crivosa têm alta demanda energética, e a disfunção mitocondrial axonal pode estar envolvida na lesão 1).
Canais mecanossensíveis: A membrana celular das CGR contém canais mecanossensíveis como TRPV1 que detectam variações da pressão intraocular1). O TRPV1 demonstrou estar envolvido na morte das CGR induzida por elevação experimental da pressão intraocular1).
A “teoria biomecânica do disco óptico” afirma que o estresse e a deformação relacionados à pressão intraocular no tecido conjuntivo têm efeitos fisiopatológicos sobre o tecido conjuntivo, axônios e células da glia. Fatores independentes da pressão intraocular (isquemia, inflamação, autoimunidade, alterações biológicas dos astrócitos) também podem influenciar a lesão do nervo óptico em conjunto com fatores dependentes da pressão intraocular.
Mudança na Profundidade da Superfície Anterior da Lâmina Crivosa
A profundidade da superfície anterior da lâmina crivosa (ASLC) em pacientes com síndrome de hipotensão liquórica idiopática (ILHS) é significativamente maior do que nos controles. Essa descoberta demonstra que o TLPG é um determinante da estrutura da lâmina crivosa, e que a PIC baixa com TLPG alto leva a um aumento da profundidade da lâmina crivosa semelhante ao glaucoma. A OCT de fonte varrida e técnicas de imagem com realce de profundidade permitem a avaliação da profundidade da ASLC e do TLPG.
A avaliação de TLPG e PIC pode se tornar uma ferramenta de avaliação para pacientes com glaucoma no futuro, mas existem várias questões não resolvidas.
Influência do septo orbital: Não está claro se a PIC avaliada por punção lombar reflete a presença do septo orbital que limita o fluxo de fluido intraorbital.
Dinâmica de fluidos não elucidada: O papel das mudanças posturais e da atividade do paciente na avaliação da PIC não está suficientemente definido.
Método de medição ideal não estabelecido: Não foi estabelecido se o método invasivo (punção lombar) ou não invasivo é o ideal.
Clinicamente, é importante procurar sinais de glaucoma em pacientes com sintomas de PIC baixa, como cefaleia postural. O equilíbrio fisiológico entre a pressão intraocular e a PIC é essencial para a saúde das células ganglionares da retina e seus axônios, e a desregulação desse processo pode desempenhar um papel importante na patogênese do glaucoma.
Pitha I, Du L, Nguyen TD, Quigley H. 眼圧 and glaucoma damage: The essential role of optic nerve head and retinal mechanosensors. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101232.
American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern. 2024.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022.
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