El glaucoma es un grupo de enfermedades caracterizadas por excavación de la papila óptica y defectos del campo visual debido a la pérdida de células ganglionares de la retina (CGR). El factor de riesgo modificable más ampliamente reconocido es la presión intraocular (PIO), pero no todos los casos de PIO elevada desarrollan glaucoma, y existe el glaucoma de tensión normal (GTN) que ocurre incluso cuando la PIO está dentro del rango normal 3).
En el glaucoma de tensión normal, la PIO permanece dentro del rango estadísticamente normal, pero cuanto mayor es la PIO, más rápido progresa la neuropatía óptica, y el tratamiento hipotensor ocular puede retrasar la progresión 3). Sin embargo, muchos casos no responden al tratamiento hipotensor, lo que sugiere la participación de mecanismos distintos a la PIO. Recientemente, se ha considerado que no solo la PIO sino también la presión intracraneal (PIC) contribuye a la carga de presión en la cabeza del nervio óptico.
La deformación mecánica generada por el nivel de PIO afecta la función axonal en la lámina cribrosa (LC) 1). La respuesta física de la cabeza del nervio óptico depende del nivel de PIO, la estructura de fibras de colágeno de la lámina cribrosa, la morfología de la cabeza del nervio óptico y las propiedades biomecánicas de la estructura de carga tridimensional.
Q¿Por qué se desarrolla glaucoma incluso con presión intraocular normal?
A
Múltiples factores están involucrados en el inicio del glaucoma de presión normal. Primero, la carga de presión sobre la cabeza del nervio óptico está determinada no solo por la presión intraocular sino también por la diferencia con la presión intracraneal (TLPG); por lo tanto, en pacientes con PIC baja, la carga de presión relativa sobre el nervio óptico aumenta incluso con PIO normal. Segundo, están involucrados factores independientes de la PIO como la vulnerabilidad estructural del disco óptico, trastornos circulatorios, agotamiento de factores neurotróficos y estrés oxidativo. Tercero, debido a las fluctuaciones diurnas de la PIO y errores de medición, la PIO puede ser normal durante el examen pero elevada en otros momentos.
2. Lámina cribosa y gradiente de presión translaminar
La lámina cribosa es una estructura en forma de malla ubicada en la esclerótica posterior, que sirve como pasaje para que las fibras del nervio óptico salgan del ojo. Anteriormente, se enfrenta al espacio intraocular; posteriormente, está rodeada por las meninges y el nervio óptico. El líquido cefalorraquídeo en el espacio subaracnoideo que rodea el nervio óptico es continuo con el espacio subaracnoideo que rodea el cerebro y la médula espinal.
Los axones de las células ganglionares de la retina pasan a través de los poros de la lámina cribosa, donde están expuestos a fuerzas mecánicas de la PIO 1). La lámina cribosa se considera el sitio principal de daño axonal en el glaucoma, y el transporte axonal anterógrado y retrógrado se ve afectado en el glaucoma de ratón, rata, mono y humano 1).
El gradiente de presión translaminar (TLPG) generado entre la PIO y la PIC a nivel de la lámina cribosa se considera un determinante principal del daño del nervio óptico. En humanos, se estima que el TLPG promedio es de 20–33 mmHg/mm.
La cabeza del nervio óptico está expuesta a dos tensiones mecánicas 1). Primero, la tensión circunferencial (hoop stress) de la esclerótica peripapilar debida a la PIO; segundo, la tensión del gradiente translaminar entre la PIO y la presión tisular más baja del nervio óptico1). Los capilares, astrocitos y axones de la lámina cribosa están sometidos a influencias biomecánicas únicas que no están presentes en la retina o el nervio óptico mielinizado.
3. Teoría del líquido cefalorraquídeo del glaucoma
Fleishman y Berdahl propusieron la “teoría del líquido cefalorraquídeo (LCR) del glaucoma”. El equilibrio entre la PIO y la PIC determina el TLPG; cuando el TLPG aumenta debido a una disminución de la PIC o un aumento de la PIO, se produce daño en la lámina cribosa, lo que lleva a un aumento de la profundidad de la superficie anterior de la lámina cribosa (profundidad ASLC) y excavación del disco óptico2).
El efecto inverso de esta teoría se puede observar en la hipertensión intracraneal idiopática (HII) y la hipotensión ocular. En la HII, el aumento de la PIC provoca una fuerza hacia adelante dominante, causando edema del disco óptico. Se ha señalado que los pacientes con HII pueden tender a presentar presión intraocular alta para compensar la PIC elevada.
Otra hipótesis propone un mecanismo en el que la PIC baja o la PIO alta reducen o bloquean el flujo de LCR hacia el nervio óptico. Estudios en animales y humanos han mostrado una disminución del flujo de LCR hacia el nervio óptico en el glaucoma y el glaucoma de tensión normal.
4. Evidencia que respalda la presión intracraneal baja y el glaucoma
Estudios de tensión mecánica: Se informa que la presión del LCR es un determinante principal de la presión posterior de la lámina cribosa, y que el efecto de cambiar la presión del LCR es biomecánicamente equivalente a cambiar la presión intraocular.
Manipulación experimental de la PIC: Se ha demostrado experimentalmente que reducir la PIC en ojos de animales induce excavación glaucomatosa e hinchazón axonal, y que reducir simultáneamente la PIO contrarresta estos cambios.
Asociación con el envejecimiento: La PIC disminuye con la edad. Este hecho puede explicar parcialmente la mayor prevalencia de glaucoma en personas mayores.
Sin embargo, algunos estudios muestran resultados contradictorios. Existen informes de que no hay diferencias significativas en la PIC entre pacientes con glaucoma de tensión normal y controles normales, y también informes de que la PIC es significativamente más alta en pacientes con hipertensión ocular que en ojos normales2), lo que sugiere que la PIC podría tener un efecto protector sobre el nervio óptico.
Q¿Cómo se mide la presión intracraneal?
A
Actualmente, la PIC se mide principalmente mediante punción lumbar. Aunque la punción lumbar es invasiva, se ha demostrado que refleja con precisión la PIC. También se están explorando métodos no invasivos de medición de la PIC, pero no han demostrado la misma fiabilidad y precisión que la punción lumbar. Además, la variabilidad de la PIC debido a la postura y las fluctuaciones diurnas es similar a la diferencia de PIC (unos pocos mmHg) entre pacientes con glaucoma y sin glaucoma, lo que puede afectar la fiabilidad de los estudios.
Chang y Singh evaluaron retrospectivamente la prevalencia de glaucoma en pacientes con hidrocefalia normotensiva (NPH). La prevalencia de glaucoma en pacientes con NPH fue del 18.1%, significativamente mayor (aproximadamente tres veces) que en el grupo de control emparejado por edad (5.6%) (p=0.02). Se ha planteado la hipótesis de que los pacientes con NPH pueden tener una mayor vulnerabilidad neurológica al daño relacionado con la presión.
Otra teoría sugiere que la cirugía de derivación ventriculoperitoneal (VP), a la que se someten algunos pacientes con NPH, reduce la PIC y aumenta la TLPG, lo que lleva a un daño glaucomatoso. Entre los pacientes con NPH que se sometieron a una derivación VP más de 6 meses antes, se han reportado casos de glaucoma de tensión normal de nueva aparición después de la colocación de la derivación. La duración de la exposición a PIC baja también se ha demostrado como un factor de riesgo significativo para el desarrollo de glaucoma, y los estudios de seguimiento informaron que el 50% de la cohorte desarrolló glaucoma de tensión normal después de la colocación de la derivación.
La lámina cribosa es un sitio principal de daño axonal de las CGR 1). Se han propuesto los siguientes mecanismos que conducen a la muerte de las CGR 1).
Alteración del transporte axonal: El bloqueo del transporte axonal retrógrado en la lámina cribosa interrumpe el suministro de factores neurotróficos, induciendo apoptosis1). Durante el desarrollo normal, las CGR que no logran alcanzar las neuronas diana apropiadas mueren por apoptosis, y esta muerte celular programada se reproduce en el glaucoma1).
Disfunción mitocondrial: Las fibras amielínicas en la lámina cribosa tienen altas demandas energéticas, y la disfunción de las mitocondrias axonales puede contribuir al daño 1).
Canales mecanosensibles: Las membranas celulares de las CGR contienen canales mecanosensibles como TRPV1 que detectan las fluctuaciones de la presión intraocular1). Se ha demostrado que TRPV1 está involucrado en la muerte de las CGR inducida por la elevación experimental de la presión intraocular1).
La “teoría biomecánica de la cabeza del nervio óptico” postula que el estrés y la deformación relacionados con la presión intraocular sobre el tejido conectivo tienen efectos fisiopatológicos sobre el tejido conectivo, los axones y las células gliales. Los factores independientes de la presión intraocular (isquemia, inflamación, autoinmunidad, cambios biológicos en los astrocitos) también pueden interactuar con los factores dependientes de la presión intraocular para influir en la neuropatía óptica.
Cambios en la profundidad de la superficie anterior de la lámina cribosa
En pacientes con hipotensión intracraneal idiopática (IIH), la profundidad de la ASLC es significativamente mayor que en los controles. Este hallazgo demuestra que la TLPG es un determinante de la estructura de la lámina cribosa, y que una PIC baja con TLPG alta conduce a un aumento de la profundidad de la lámina cribosa similar al glaucoma. La OCT de fuente de barrido y las técnicas de imagen de profundidad mejorada permiten evaluar la profundidad de la ASLC y la TLPG.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
La evaluación de TLPG y PIC podría convertirse en una herramienta para evaluar pacientes con glaucoma en el futuro, pero existen múltiples problemas no resueltos.
Efecto del tabique orbitario: No está claro si la PIC evaluada mediante punción lumbar refleja la presencia del tabique orbitario, que restringe el flujo de líquido dentro de la órbita.
Fluidodinámica no aclarada: El papel de los cambios posturales y la actividad del paciente en la evaluación de la PIC no se ha definido suficientemente.
Falta de método de medición óptimo establecido: No se ha establecido si el método de medición invasivo (punción lumbar) o no invasivo es el óptimo.
Clínicamente, es importante buscar signos de glaucoma en pacientes que presentan síntomas de PIC baja como cefalea postural. El equilibrio fisiológico entre la presión intraocular y la PIC es esencial para la salud de las CGR y sus axones, y la desregulación de este proceso puede desempeñar un papel importante en la patogenia del glaucoma.
Pitha I, Du L, Nguyen TD, Quigley H. 眼圧 and glaucoma damage: The essential role of optic nerve head and retinal mechanosensors. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101232.
American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern. 2024.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022.
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