Glaukom ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch den Verlust von retinalen Ganglienzellen (RGC) zu einer Exkavation der Papille und Gesichtsfeldausfällen führen. Der am weitesten anerkannte modifizierbare Risikofaktor ist der Augeninnendruck (IOP), aber nicht alle erhöhten IOP führen zu einem Glaukom, und es gibt auch das Normaldruckglaukom (NTG), bei dem der IOP im normalen Bereich liegt 3).
Beim Normaldruckglaukom bleibt der IOP im statistisch normalen Bereich, aber je höher der IOP, desto leichter schreitet die Sehnervenschädigung voran, und eine drucksenkende Behandlung kann das Fortschreiten verlangsamen 3). Viele Fälle sprechen jedoch nicht auf die drucksenkende Behandlung an, was auf die Beteiligung anderer Mechanismen als des IOP hindeutet. In letzter Zeit wird angenommen, dass die Druckbelastung der Papille nicht nur den IOP, sondern auch den intrakraniellen Druck (ICP) umfasst.
Die durch den IOP-Spiegel erzeugte mechanische Belastung beeinflusst die axonale Funktion in der Lamina cribrosa (LC) 1). Die physikalische Reaktion der Papille hängt vom IOP-Spiegel, der Kollagenfaserstruktur der Lamina cribrosa, der Morphologie der Papille und den biomechanischen Eigenschaften der dreidimensionalen Laststruktur ab.
QWarum entwickelt sich ein Glaukom, selbst wenn der Augeninnendruck normal ist?
A
Mehrere Faktoren sind an der Entstehung des Normaldruckglaukoms beteiligt. Erstens wird die Druckbelastung des Sehnervenkopfes nicht nur durch den Augeninnendruck (IOD), sondern auch durch die Differenz zum intrakraniellen Druck (ICP) (TLPG) bestimmt. Bei Patienten mit niedrigem ICP kann daher selbst ein normaler IOD die relative Druckbelastung des Sehnervs erhöhen. Zweitens sind IOD-unabhängige Faktoren wie strukturelle Anfälligkeit der Papille, Durchblutungsstörungen, Mangel an neurotrophen Faktoren und oxidativer Stress beteiligt. Drittens können aufgrund von Tagesschwankungen des IOD und Messfehlern zu anderen Tageszeiten erhöhte IOD-Werte auftreten, auch wenn sie bei der Untersuchung normal sind.
2. Lamina cribrosa und translaminarer Druckgradient
Die Lamina cribrosa ist eine netzartige Struktur im hinteren Teil der Sklera und dient als Durchtrittspforte für die Sehnervenfasern aus dem Auge. Vorne grenzt sie an das Augeninnere, hinten an den von den Meningen umgebenen Sehnerv. Der Liquor cerebrospinalis (CSF) im Subarachnoidalraum um den Sehnerv ist kontinuierlich mit dem Subarachnoidalraum um Gehirn und Rückenmark.
Die Axone der retinalen Ganglienzellen (RGC) durchqueren die Poren der Lamina cribrosa und sind an dieser Stelle mechanischen Kräften durch den IOD ausgesetzt 1). Die Lamina cribrosa gilt als Hauptort der Axonschädigung beim Glaukom, und der anterograde und retrograde axonale Transport ist bei Maus, Ratte, Affe und Mensch im Glaukom gestört 1).
Der translaminare Druckgradient (TLPG), der zwischen IOD und ICP auf Höhe der Lamina cribrosa entsteht, wird als Hauptdeterminante der Sehnervenschädigung angesehen. Beim Menschen wird der TLPG auf durchschnittlich 20–33 mmHg/mm geschätzt.
Der Sehnervenkopf ist zwei mechanischen Belastungen ausgesetzt 1). Erstens der Umfangsspannung (Hoop-Stress) der peripapillären Sklera durch den IOD, zweitens der Spannung durch den translaminaren Gradienten zwischen IOD und dem niedrigeren Gewebedruck des Sehnervs 1). Die Kapillaren, Astrozyten und Axone der Lamina cribrosa sind einzigartigen biomechanischen Einflüssen ausgesetzt, die in der Netzhaut und im myelinisierten Sehnerv nicht vorkommen.
Fleishman und Berdahl stellten die „Liquor cerebrospinalis (CSF)-Theorie des Glaukoms“ auf. Das Gleichgewicht zwischen IOD und ICP bestimmt den TLPG. Eine Senkung des ICP oder ein Anstieg des IOD führt zu einem erhöhten TLPG, was zu Schäden an der Lamina cribrosa, einer Zunahme der Tiefe der vorderen Lamina-cribrosa-Oberfläche (ASLC-Tiefe) und einer Exkavation des Sehnervenkopfes führt 2).
Der umgekehrte Effekt dieser Theorie kann bei idiopathischer intrakranieller Hypertonie (IIH) und Augenhypotonie beobachtet werden. Bei IIH führt der erhöhte ICP zu einer dominanten Vorwärtskraft, was zu einer Papillenschwellung führt. Es wurde darauf hingewiesen, dass Patienten mit IIH möglicherweise tendenziell einen erhöhten Augeninnendruck aufweisen, um den erhöhten ICP auszugleichen.
Eine weitere Hypothese schlägt einen Mechanismus vor, bei dem ein niedriger ICP oder ein hoher Augeninnendruck den CSF-Zufluss zum Sehnerv verringert oder blockiert. Tier- und Humanstudien haben eine verringerte CSF-Zufuhr zum Sehnerv bei Glaukom und Normaldruckglaukom gezeigt.
4. Evidenz für niedrigen intrakraniellen Druck und Glaukom
Diagnostische Lumbalpunktion-Studien: Eine retrospektive Studie berichtete, dass der ICP von Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom signifikant niedriger war als in einer altersentsprechenden Kontrollgruppe. Der mittlere ICP betrug 11,2 mmHg beim primären Offenwinkelglaukom gegenüber 11,8 mmHg in der Kontrollgruppe (p<0,0001). Bei Patienten mit Normaldruckglaukom war er mit 8,7 mmHg noch niedriger2).
Prospektive ICP-Studien: Es wurde gezeigt, dass der ICP bei Normaldruckglaukom (9,5 mmHg) signifikant niedriger war als bei primärem Offenwinkelglaukom (11,7 mmHg) und in der normalen Kontrollgruppe (12,9 mmHg).
Studien zum Gewebeclearance-Druck: Es wurde nachgewiesen, dass das primäre Offenwinkelglaukom einen signifikant höheren TLPG aufweist. Beim Normaldruckglaukom war ein hoher TLPG mit einer Verringerung der Neuropilfläche verbunden.
Tierversuche und zusätzliche Evidenz
Mechanische Spannungsstudien: Es wurde berichtet, dass der CSF-Druck der Hauptdeterminante des hinteren Drucks der Lamina cribrosa ist und dass die Wirkung einer Änderung des CSF-Drucks biomechanisch äquivalent zur Änderung des Augeninnendrucks ist.
Experimentelle ICP-Manipulation: Es wurde experimentell nachgewiesen, dass eine Senkung des ICP in Tieraugen glaukomähnliche Exkavation und axonale Schwellung induziert und dass diese Veränderungen durch gleichzeitige Senkung des Augeninnendrucks aufgehoben werden.
Zusammenhang mit dem Altern: Der ICP nimmt mit dem Alter ab. Diese Tatsache könnte die hohe Prävalenz von Glaukom bei älteren Menschen teilweise erklären.
Allerdings gibt es auch Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen. Es gibt Berichte, die keinen signifikanten Unterschied im ICP zwischen Patienten mit Normaldruckglaukom und normalen Kontrollen fanden, und es wurde auch berichtet, dass der ICP bei Patienten mit Augenhochdruck signifikant höher ist als bei normalen Augen2), was darauf hindeutet, dass der ICP eine schützende Wirkung auf den Sehnerv haben könnte.
QWie wird der intrakranielle Druck gemessen?
A
Derzeit wird der ICP hauptsächlich mittels Lumbalpunktion gemessen. Die Lumbalpunktion ist invasiv, hat sich aber als genaue Widerspiegelung des ICP erwiesen. Es werden auch nicht-invasive ICP-Messmethoden erforscht, aber sie haben nicht die gleiche Zuverlässigkeit und Genauigkeit wie die Lumbalpunktion gezeigt. Darüber hinaus ist die Schwankungsbreite des ICP aufgrund von Körperhaltung und zirkadianen Schwankungen ähnlich groß wie der ICP-Unterschied zwischen Glaukom- und Nicht-Glaukom-Patienten (einige mmHg), was die Zuverlässigkeit der Studien beeinträchtigen kann.
Chang und Singh bewerteten retrospektiv die Prävalenz von Glaukom bei Patienten mit Normaldruckhydrozephalus (NPH). Die Glaukomprävalenz bei NPH-Patienten betrug 18,1 %, signifikant höher (etwa dreimal) als in der altersentsprechenden Kontrollgruppe (5,6 %) (p = 0,02). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass NPH-Patienten möglicherweise eine erhöhte neurologische Anfälligkeit für druckbedingte Schäden aufweisen.
Eine andere Theorie besagt, dass die ventrikuloperitoneale (VP) Shunt-Operation, die einige NPH-Patienten erhalten haben, den ICP senkt, wodurch der TLPG ansteigt und zu glaukomatösen Schäden führt. Bei NPH-Patienten mehr als 6 Monate nach VP-Shunt wurden Fälle von neu aufgetretenem Normaldruckglaukom nach Shunt-Implantation berichtet. Eine niedrige ICP-Expositionsdauer wurde ebenfalls als signifikanter Risikofaktor für die Glaukomentwicklung identifiziert, und in der Nachbeobachtung entwickelten 50 % der Kohorte nach Shunt-Implantation ein Normaldruckglaukom.
Die Lamina cribrosa ist die Hauptstelle der axonalen Schädigung retinaler Ganglienzellen (RGC) 1). Die folgenden Mechanismen, die zum Tod der RGC führen, werden vorgeschlagen 1).
Axonaler Transportstörung: Die Blockade des retrograden axonalen Transports an der Lamina cribrosa unterbricht die Versorgung mit neurotrophen Faktoren und induziert Apoptose1). RGC sterben auch während der normalen Entwicklung durch Apoptose, wenn sie keine geeigneten Zielneuronen erreichen, und beim Glaukom wird dieser programmierte Zelltod reaktiviert 1).
Mitochondriale Dysfunktion: Die nicht-myelinisierten Fasern der Lamina cribrosa haben einen hohen Energiebedarf, und eine axonale mitochondriale Dysfunktion könnte zur Schädigung beitragen 1).
Mechanosensitive Kanäle: Die Zellmembran von RGC enthält mechanosensitive Kanäle wie TRPV1, die Schwankungen des Augeninnendrucks wahrnehmen 1). Es wurde gezeigt, dass TRPV1 an der durch experimentellen Augeninnendruckanstieg induzierten RGC-Tod beteiligt ist 1).
Die „Biomechanik-Theorie des Sehnervenkopfes“ besagt, dass druckbedingte Belastung und Dehnung des Bindegewebes pathophysiologische Auswirkungen auf Bindegewebe, Axone und Gliazellen haben. Augeninnendruck-unabhängige Faktoren (Ischämie, Entzündung, Autoimmunität, biologische Veränderungen von Astrozyten) können ebenfalls in Verbindung mit Augeninnendruck-abhängigen Faktoren die Optikusneuropathie beeinflussen.
Veränderungen der Tiefe der vorderen Lamina-cribrosa-Oberfläche
Bei Patienten mit idiopathischem intrakraniellem Hypotensionssyndrom (ILHS) ist die ASLC-Tiefe signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Dieser Befund zeigt, dass der TLPG ein Determinant der Lamina-cribrosa-Struktur ist und dass ein niedriger ICP mit hohem TLPG zu einer ähnlichen Zunahme der Lamina-cribrosa-Tiefe führt wie beim Glaukom. Swept-Source-OCT und Tiefenbildgebungstechniken ermöglichen die Beurteilung der ASLC-Tiefe und des TLPG.
Die Bewertung von TLPG und ICP könnte in Zukunft ein Bewertungsinstrument für Glaukompatienten darstellen, es bestehen jedoch mehrere ungelöste Probleme.
Einfluss der Orbitaseptums : Es ist unklar, ob der mittels Lumbalpunktion gemessene ICP das Vorhandensein des Orbitaseptums widerspiegelt, das den Flüssigkeitsfluss in der Orbita einschränkt.
Ungeklärte Fluiddynamik : Die Rolle von Positionsänderungen und Patientenaktivität bei der ICP-Bewertung ist nicht ausreichend definiert.
Fehlen einer optimalen Messmethode : Es ist nicht etabliert, ob invasive (Lumbalpunktion) oder nicht-invasive Messmethoden am besten geeignet sind.
Klinisch ist es wichtig, bei Patienten mit Symptomen eines niedrigen ICP wie lageabhängigen Kopfschmerzen nach Anzeichen eines Glaukoms zu suchen. Das physiologische Gleichgewicht zwischen Augeninnendruck und ICP ist für die Gesundheit der retinalen Ganglienzellen und ihrer Axone unerlässlich, und eine Fehlregulation dieses Prozesses könnte eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Glaukoms spielen.
Pitha I, Du L, Nguyen TD, Quigley H. 眼圧 and glaucoma damage: The essential role of optic nerve head and retinal mechanosensors. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101232.
American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern. 2024.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022.
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