Das Normaldruckglaukom ist ein Subtyp des primären Offenwinkelglaukoms (im weiteren Sinne), bei dem der IOD während der Entstehung und Progression der glaukomatösen Optikusneuropathie stets im statistisch bestimmten Normalbereich bleibt5). Erforderliche Bedingungen sind: normaler IOD, normaler offener Kammerwinkel, normale Spaltlampenuntersuchung, glaukomatöse Optikusneuropathie und glaukomatöse Gesichtsfeldausfälle.
Die IOD-Verteilung bei japanischen Erwachsenen wurde in der Tajimi-Studie detailliert analysiert, mit einem IOD des rechten Auges von 14,6 ± 2,7 mmHg und des linken Auges von 14,5 ± 2,7 mmHg5). Definiert man den Normalbereich als Mittelwert ± 2 Standardabweichungen, ergibt sich für Japaner eine obere Normgrenze von 19,9–20,0 mmHg. Basierend auf diesen epidemiologischen Daten wird es als sinnvoll erachtet, das primäre Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne) und das Normaldruckglaukom klinisch anhand eines IOD-Grenzwerts von 20 mmHg zu unterscheiden5).
Das primäre Offenwinkelglaukom (im weiteren Sinne) ist eine chronisch progrediente Optikusneuropathie, die morphologisch durch eine Vergrößerung der Papillenexkavation, eine Ausdünnung des neuroretinalen Randsaums und einen Verlust der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) gekennzeichnet ist. Das primäre Offenwinkelglaukom (im weiteren Sinne) wird der Einfachheit halber in eine Gruppe mit hohem IOD (primäres Offenwinkelglaukom im engeren Sinne) und eine Gruppe mit normalem IOD (Normaldruckglaukom) unterteilt, aber beide haben das gleiche Behandlungskonzept und werden klinisch als ein kontinuierliches Krankheitsspektrum betrachtet5, 7).
Die Tajimi-Studie berichtete, dass die Prävalenz des Glaukoms bei Japanern ab 40 Jahren 5,0 % und die des Normaldruckglaukoms 3,6 % betrug 5). Basierend auf der Bevölkerungsstatistik von 2016 wird die Zahl der Glaukompatienten in Japan auf etwa 4,65 Millionen geschätzt. Dieselbe Studie ergab eine Neuentdeckungsrate von 89 %, was darauf hindeutet, dass eine große Anzahl unbehandelter, latenter Glaukompatienten existiert 5).
Das Normaldruckglaukom ist der repräsentative Typ, der etwa 90 % der primären Offenwinkelglaukome (im weiteren Sinne) und etwa 70 % aller Glaukome ausmacht. Schätzungsweise etwa 1 von 28 Erwachsenen ab 40 Jahren ist von einem Normaldruckglaukom betroffen, was keineswegs eine seltene Erkrankung ist.
Das Normaldruckglaukom wird aufgrund seiner Natur glaukomatöser Veränderungen bei normalem Augeninnendruck häufig unterdiagnostiziert 7). Es wurde berichtet, dass etwa 40 % der Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom während der Konsultation keinen erhöhten Augeninnendruck aufweisen 8), was eine klinische Herausforderung darstellt: Die Diagnose kann nicht allein auf dem Ausgangsdruck basieren. Die Grenzen der Augeninnendruckmessung beim Glaukom-Screening sind klar, und die Beurteilung des Sehnervenkopfes und der retinalen Nervenfaserschicht ist für die Früherkennung unerlässlich 5). Die in der Tajimi-Studie beobachtete Neuentdeckungsrate von 89 % weist auf die große Anzahl unbehandelter potenzieller Patienten hin, eine Zahl, die die Bedeutung von Screening-Systemen und Aufklärung von Hochrisikogruppen unterstreicht 5).
Früher gab es die Auffassung, dass das primäre Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne) und das Normaldruckglaukom unabhängige Erkrankungen seien. Aufgrund der Ähnlichkeit der klinischen Befunde, des Therapieansprechens und der Pathogenese über den Augeninnendruck werden sie heute jedoch als kontinuierliche Krankheitsgruppe unter dem übergeordneten Konzept des primären Offenwinkelglaukoms (im weiteren Sinne) betrachtet 5, 7). Die Grenze von 20 mmHg ist eine praktische Klassifikation basierend auf der statistischen oberen Normgrenze bei Japanern und erlaubt keine scharfe Trennung der Krankheitstypen allein durch den Augeninnendruck. Von der okulären Hypertension über das primäre Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne), das Normaldruckglaukom bis hin zu Fällen, bei denen die Sehnervenschädigung trotz noch niedrigerem Druck fortschreitet, wird alles als ein Spektrum betrachtet.
QSind das Normaldruckglaukom und das primäre Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne) unterschiedliche Erkrankungen?
A
Beide sind Subtypen des primären Offenwinkelglaukoms (im weiteren Sinne) und werden als kontinuierliche Krankheitsgruppe betrachtet 5, 7). Da die Behandlungsstrategie identisch ist, sollten sie klinisch nicht strikt unterschieden werden. Allerdings wird beim Normaldruckglaukom der Beitrag druckunabhängiger Faktoren wie Durchblutungsstörungen als relativ größer eingeschätzt, und aus Sicht der Pathogeneseforschung werden sie oft getrennt diskutiert.
Im Frühstadium fehlen oft subjektive Symptome. Mit Fortschreiten bemerkt der Patient Gesichtsfeldausfälle, wobei parazentrale Skotome relativ häufig sind. Das Vorhandensein parazentraler Skotome bedeutet, dass die zentrale Sehfunktion (Lesen von Buchstaben, Erkennen von Gesichtern) frühzeitig beeinträchtigt sein kann.
Es wurde berichtet, dass lokalisierte Skotome innerhalb der zentralen 10 Grad, die mit dem Humphrey-Perimeter 24-2 nicht erfasst werden, erstmals mit dem Humphrey-Perimeter 10-2 identifiziert werden können 1). Bei Normaldruckglaukom-Fällen mit parazentralen Skotomen kann man sich nicht allein auf die Ergebnisse des 24-2 verlassen.
Augeninnendruck : Voraussetzung ist, dass er stets ≤20 mmHg beträgt 5). Die Messung der Tagesschwankungen des Augeninnendrucks zu verschiedenen Tageszeiten ist eine obligatorische Untersuchung. Neben Tagesschwankungen gibt es auch jahreszeitliche Schwankungen, im Allgemeinen im Winter höher und im Sommer niedriger, daher sollte auch der Messzeitpunkt in die Bewertung einbezogen werden 5).
Kammerwinkel : Normal offener Winkel. Häufig typischer normaler Winkel als beim primären Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne).
Spaltlampenuntersuchung : Keine Auffälligkeiten im vorderen Augenabschnitt.
Sehnervenkopf : Vergrößerte Exkavation, Ausdünnung des neuroretinalen Randsaums, Defekte der retinalen Nervenfaserschicht. Morphologisch ähnliche Befunde wie beim primären Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne), daher ist eine Unterscheidung allein anhand des Papillenbefunds nicht möglich.
Gesichtsfeld : Parazentrale Skotome und bogenförmige Skotome.
Retinale Nervenfaserschicht und retinale Ganglienzellschicht : Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht und der retinalen Ganglienzellschicht (GCL) in der Makula im OCT.
Peripapilläre Atrophie (PPA) : Beta-Zone tritt häufig auf und bevorzugt an der dünnsten Stelle des Randsaums.
Papillenbefunde, die beim Normaldruckglaukom häufig vorkommen
Es ist bekannt, dass es einen quantitativen Unterschied in der Papillenexkavation zwischen den beiden Krankheitstypen gibt.
Befund
Merkmal des Normaldruckglaukoms
Papillenblutung
Häufiger als beim primären Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne)
Größe der Papillenexkavation
Größer bei Patienten mit ähnlichem Gesichtsfeldausfall
Lokale Exkavationsvergrößerung
Hoher Anteil an Fällen, in denen dies festgestellt wird
Peripapilläre Atrophie (PPA-β-Zone)
Häufig festgestellt
Eine Methode zur Klassifizierung des Normaldruckglaukoms in den fokal-ischämischen Typ, den myopen Typ und den senil-sklerotischen Typ anhand der Papillenbefunde wurde ebenfalls vorgeschlagen. Es wird angenommen, dass diese Typen Unterschiede in der zugrunde liegenden Pathophysiologie (lokale Durchblutungsstörung, myope Strukturveränderungen, altersbedingte Sklerose) widerspiegeln.
Die Gesichtsfeldausfälle beim Normaldruckglaukom zeichnen sich dadurch aus, dass sie zusätzlich zu den typischen glaukomatösen Veränderungen wie Bogenskotom, Nasenstufe und parazentralem Skotom lokale Skotome im zentralen Gesichtsfeld aufweisen. Parazentrale Skotome innerhalb von 10 Grad von der Fovea beeinträchtigen direkt alltägliche Aktivitäten wie Lesen und Gesichtserkennung und treten daher leicht als subjektive Symptome der Progression auf. Bei der Gesichtsfelduntersuchung werden sie als Schwellenwertabfall in der Nähe des Fixationspunkts erkannt. Da das 24-2-Programm des Humphrey-Perimeters relativ wenige Messpunkte innerhalb der zentralen 10 Grad hat, besteht die Gefahr, parazentrale Skotome zu übersehen; eine zusätzliche Bewertung mit dem 10-2-Programm ist je nach Fall sinnvoll 1).
Die MD-Steigung (Mean Deviation) der statischen automatischen Perimetrie wird als objektiver Indikator für das Fortschreiten des Glaukoms verwendet. Bei Normaldruckglaukom ist die MD-Steigung tendenziell langsamer als beim primären Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne), aber es gibt eine große individuelle Variabilität, und Fälle mit schnellem Fortschreiten treten mit einer gewissen Häufigkeit auf. Bei Fällen mit wiederholten Papillenblutungen, schlechter Medikamentenadhärenz oder nächtlicher Hypotonie wird die Progression als beschleunigt angesehen, und eine Anpassung der Nachsorgehäufigkeit ist erforderlich 5). Zeitliche Veränderungen der retinalen Nervenfaserschichtdicke mittels OCT sind ebenfalls nützlich für die Progressionsüberwachung, und strukturelle Veränderungen können vor dem Auftreten von Gesichtsfeldanomalien erkannt werden.
Auch beim Normaldruckglaukom ist der Augeninnendruck der stärkste Faktor für Entstehung und Fortschreiten, und es wurde klinisch nachgewiesen, dass eine augeninnendrucksenkende Behandlung das Fortschreiten hemmen kann 5, 11). Selbst wenn der Augeninnendruck statistisch im Normalbereich liegt, gibt es für jeden Sehnerv einen tolerierbaren Augeninnendruckwert, und ein für einen einzelnen Sehnerv überlastender Augeninnendruckwert ist an der Pathogenese beteiligt.
Aufgrund von Tagesschwankungen und saisonalen Schwankungen des Augeninnendrucks kann nicht ausgeschlossen werden, dass außerhalb der Untersuchungszeiten ein hoher Augeninnendruck vorliegt. Darüber hinaus ist an der Druckbelastung der Papille nicht nur der Augeninnendruck, sondern auch der Liquordruck beteiligt, sodass selbst bei gleichem Augeninnendruckwert die tatsächliche Druckbelastung der Papille von Individuum zu Individuum unterschiedlich sein kann 4).
Als druckunabhängige Mechanismen werden strukturelle Schwäche der Lamina cribrosa, Durchblutungsstörungen, neurotoxische Faktoren, Immunfaktoren und genetische Anomalien vermutet. In einem 2024 veröffentlichten Übersichtsartikel einer Metaanalyse 9) wurde die Evidenzhierarchie für Risikofaktoren des Glaukoms im Allgemeinen systematisiert. Die wichtigsten Erkenntnisse zum Verständnis der Pathogenese des Normaldruckglaukoms werden im Folgenden dargestellt.
Lokale okuläre Risikofaktoren
Augeninnendruck: hoch suggestive Evidenz (Odds Ratio 2,43, 95%-Konfidenzintervall 1,71–3,47) 9). Auch innerhalb des Normalbereichs tragen hohe Werte zur Entstehung und Progression bei.
Myopie: hoch suggestive Evidenz (Odds Ratio 1,89, 95%-Konfidenzintervall 1,55–2,32) 9). Insbesondere hohe Myopie mit Papillenstrukturveränderungen ist stark an der Entstehung beteiligt.
Korneale Hysterese (CH): hoch suggestive Evidenz (Odds Ratio 0,18, 95%-Konfidenzintervall 0,13–0,26) 9). Eine verminderte biomechanische Eigenschaft der Hornhaut ist mit dem Progressionsrisiko verbunden.
Zentrale Hornhautdicke: Eine dünne Hornhaut ist ein Risikofaktor für die Progression 5, 9).
Papillenblutung: Häufig bei Normaldruckglaukom. Nach Auftreten beschleunigt sich die Progression von Gesichtsfeldausfällen 5).
Peripapilläre Aderhaut-Netzhaut-Atrophie (PPA-β-Zone): Die Ausdehnung der β-Zone ist mit der Progression assoziiert 5).
Systemische Risikofaktoren
Verminderter okulärer Perfusionsdruck (OPP) : suggestive evidence9). Auch in der 5. Auflage der Glaukom-Leitlinien wird er explizit als Progressionsrisikofaktor genannt5)
Abfall des diastolischen und systolischen Blutdrucks : einschließlich nächtlicher Hypotonie, assoziiert mit Progression5)
Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom : suggestive evidence (Metaanalyse mit erhöhtem Odds Ratio)9). Nächtliche Hypoxie und hämodynamische Schwankungen beeinflussen die Papillenperfusion
Migräne : suggestive evidence (Metaanalyse mit erhöhtem relativem Risiko)9). Wird als Phänotyp einer primären vasoregulatorischen Dysfunktion angesehen
Kälteempfindlichkeit / Raynaud-Phänomen : klinisches Bild einer primären vasoregulatorischen Dysfunktion, häufig bei Normaldruckglaukom
Typ-2-Diabetes / Hyperlipidämie : als Progressionsrisikofaktoren berichtet5, 9)
Der okuläre Perfusionsdruck wird vereinfacht als „diastolischer Blutdruck − Augeninnendruck“ bewertet. Ein niedriger okulärer Perfusionsdruck deutet auf eine unzureichende Papillendurchblutung hin. Die mit der blutdrucksenkenden Therapie verbundene nächtliche Hypotonie senkt vorübergehend den okulären Perfusionsdruck, sodass die Abstimmung zwischen systemischem Blutdruckmanagement und Augeninnendruckmanagement wichtig ist.
Beim Normaldruckglaukom sind hauptsächlich vier Gene beteiligt. OPTN-Mutationen (Optineurin), insbesondere die E50K-Variante, sind stark mit frühem Beginn assoziiert. TBK1-Kopienzahlpolymorphismen sind ebenfalls mit Normaldruckglaukom assoziiert und tragen zum Verlust retinaler Ganglienzellen bei. METTL23-Mutationen wurden in familiären Fällen von Normaldruckglaukom identifiziert. MYOC, assoziiert mit primärem Offenwinkelglaukom, ist auch bei einigen Normaldruckglaukomfällen beteiligt.
Strukturelle Schwäche der Lamina cribrosa : strukturelle Anomalie, die normalem Augeninnendruck nicht standhalten kann
Erhöhter translaminarer Druckgradient : ein Abfall des retrobulbären Liquordrucks, nicht ein Anstieg des Augeninnendrucks, kann zu einem erhöhten translaminaren Druckgradienten führen4)
Störung der Liquordynamik : Bei Patienten mit Normaldruckglaukom ist die L-PGDS-Konzentration im Liquor erhöht, was auf eine systemische Störung der Liquordynamik hindeutet4)
Insuffizienz des glymphatischen Systems : Hypothese, dass eine verminderte Beseitigung von Stoffwechselabfällen im Sehnerv zu glaukomatösen Schäden beiträgt
Alter, Familienanamnese, Kurzsichtigkeit
Alter : Das Alter ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten und Fortschreiten der Erkrankung5)
Familienanamnese : Eine positive Familienanamnese für Glaukom erhöht das Risiko, an der Erkrankung zu erkranken5)
Kurzsichtigkeit : Insbesondere hohe Kurzsichtigkeit, die über Veränderungen der Papillenstruktur tief in die Pathologie eingebunden ist5, 9)
Weibliches Geschlecht : Einige epidemiologische Studien berichten von einer leichten Häufung bei Frauen, aber die Tajimi-Studie zeigte keinen großen Geschlechterunterschied bei Japanern5)
QHängen Schlafapnoe-Syndrom und Raynaud-Phänomen mit dem Normaldruckglaukom zusammen?
A
Ja, es wurden Zusammenhänge berichtet. Eine Meta-Analyse-Umbrella-Review aus dem Jahr 2024 klassifizierte sowohl das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom als auch Migräne als Risikofaktoren mit suggestiver Evidenz für Glaukom9). Eine primäre vaskuläre Dysregulation, einschließlich Kälteempfindlichkeit und Raynaud-Phänomen, wird häufig beim Normaldruckglaukom beobachtet, und es wird angenommen, dass sie über Schwankungen des okulären Perfusionsdrucks die Zirkulation der Papille beeinflusst5). Die Behandlung dieser systemischen Erkrankungen wird in den klinischen Leitlinien für Glaukom auch als unterstützende Maßnahme zur Verlangsamung des Fortschreitens angesehen5).
Joanna Karaśkiewicz; Monika Drobek-Słowik; Wojciech Lubiński. Pattern electroretinogram (PERG) in the early diagnosis of normal-tension preperimetric glaucoma: a case report. Doc Ophthalmol. 2014 Oct 19;128(1):53-58. Figure 1. PMCID: PMC3890055. License: CC BY.
Fundusfotografien beider Augen zeigen eine vergrößerte Exkavation der Papille. Nützlich als repräsentatives visuelles Material, um zu erklären, dass die Sehnervenschädigung auch beim Normaldruckglaukom fortschreitet.
Normal offener Kammerwinkel (gonioskopisch bestätigt)
Spaltlampenmikroskopie unauffällig
Glaukomatöse Optikusneuropathie (vergrößerte Papillenexkavation, Ausdünnung des Neuroretinalrands, Defekt der retinalen Nervenfaserschicht)
Glaukomatöser Gesichtsfeldausfall
Ausschluss anderer Sehnervenerkrankungen und sekundärer Augeninnendruckerhöhungen
Bei der Diagnose eines Normaldruckglaukoms muss sowohl eine aktuelle als auch eine frühere Ursache für eine Augeninnendruckerhöhung ausgeschlossen werden, ebenso wie andere Ursachen einer Sehnervenschädigung ohne Druckbelastung. Anamnestisch sind Traumata, Steroidgebrauch, entzündliche Erkrankungen wie Optikusneuritis auszuschließen, und gonioskopisch ist nach Hinweisen auf eine frühere Druckerhöhung zu suchen (enger Kammerwinkel, Pseudoexfoliation, periphere anteriore Synechien, abnorme Pigmentierung usw.).
Augeninnendruckmessung: Das Goldmann-Applanationstonometer ist der Standard mit der höchsten Genauigkeit (Evidenzgrad 1B)5). Bei einer zentralen Hornhautdicke von 520 μm werden die genauesten Messwerte erzielt.
Messung des Tagesschwankungen des Augeninnendrucks: Mehrere Messungen zu verschiedenen Tageszeiten durchführen. Verwendet werden Messungen morgens und abends im Krankenhaus oder zu verschiedenen Zeiten in der Ambulanz5).
Beurteilung der saisonalen Schwankungen: Berücksichtigung der Tendenz zu höheren Werten im Winter und niedrigeren im Sommer5).
Gonioskopie: Bestätigung eines normal offenen Kammerwinkels.
Gesichtsfelduntersuchung: Der Humphrey-Feldanalysator 24-2 ist Standard. Für den Nachweis parazentraler Skotome ist der Humphrey 10-2 nützlich1).
Optische Kohärenztomographie (OCT): Quantitative Beurteilung der retinalen Nervenfaserschichtdicke und der makulären Ganglienzellschichtdicke.
Optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA): Beurteilung der intrapapillären Kapillaren und der radialen peripapillären Kapillaren.
Fundusfotografie : zeitlicher Vergleich von Papillenexkavation, Blutungen und peripapillärer Atrophie
Ausschluss intrakranieller Läsionen : zum Ausschluss einer durch intrakranielle Erkrankungen wie Tumore verursachten Optikusneuropathie, falls erforderlich MRT und MR-Angiographie des Gehirns durchführen2, 3)
Für die Diagnose eines Normaldruckglaukoms ist die Abgrenzung zum Glaukom mit erhöhtem Augeninnendruck und zu nicht-glaukomatösen Sehnervenerkrankungen unerlässlich.
Andere Glaukome mit erhöhtem Augeninnendruck
Ausgebranntes primäres Offenwinkelglaukom : Fälle, in denen ein früher erhöhter Augeninnendruck jetzt normalisiert ist
Spontanremission eines Steroidglaukoms : durch Anamnese der Steroidanwendung vermuten
Remissionsphase des Posner-Schlossman-Syndroms : Vorgeschichte von Augeninnendruckattacken
Sekundäres Offenwinkelglaukom : Ausschluss von Pseudoexfoliationsglaukom und Pigmentglaukom durch Vorderabschnittsbefunde
Nicht-glaukomatöse Optikusneuropathien
Intrakranielle raumfordernde Läsionen : Hypophysenadenom, Aneurysma der A. carotis interna usw. können eine glaukomähnliche Papillenexkavation aufweisen2, 3). Gesichtsfeldausfälle entlang des vertikalen Meridians deuten auf eine raumfordernde Läsion hin2)
Superior segmentale Optikushypoplasie (SSOH) : Prävalenz 0,3% in der Tajimi-Studie. Abgrenzung durch Defekt der retinalen Nervenfaserschicht von oben nach nasal, Exkavation und Aufwärtsverschiebung des Ursprungs der Zentralgefäße
Folgen einer Optikusneuritis : Papillenexkavation durch frühere Entzündung
Bei atypischem Verlauf (rasche einseitige Progression, Sehverschlechterung, Gesichtsfeldausfall entlang des vertikalen Meridians) wird eine Bildgebung zum Ausschluss einer intrakraniellen Läsion empfohlen2, 3).
Bei der Nachsorge nach der Diagnose wird der Fortschritt durch eine Kombination aus Augeninnendruckmessung, Gesichtsfelduntersuchung und OCT-Untersuchung beurteilt. Es wird empfohlen, die Gesichtsfelduntersuchung in der Anfangsphase mehrmals im Abstand von 3–4 Monaten durchzuführen, um eine zuverlässige Basislinie zu etablieren 5). Die zeitlichen Veränderungen der retinalen Nervenfaserschichtdicke mittels OCT können strukturelle Fortschritte erfassen, bevor Gesichtsfeldanomalien sichtbar werden, und liefern so Entscheidungsgrundlagen für eine frühzeitige Intervention. Für den jährlichen Vergleich der Papillenbefunde ist die Fundusfotografie nützlich, um das Vorhandensein von Papillenblutungen, die Vergrößerung der peripapillären Atrophie und Veränderungen des Randsaums zu verfolgen 5). Es ist wünschenswert, die Ergebnisse von Struktur- und Funktionstests zu integrieren und die Behandlungsstrategie zu überdenken, sobald einer der Tests eine Veränderung zeigt.
QIst bei der Diagnose eines Normaldruckglaukoms ein MRT des Gehirns erforderlich?
A
Eine routinemäßige neuroradiologische Bildgebung wird nicht für alle Patienten mit Normaldruckglaukom empfohlen 2). Wenn jedoch ein atypisches Fortschreiten (rasche einseitige Verschlechterung, Sehverschlechterung, Gesichtsfeldausfall entlang der vertikalen Mittellinie) auftritt, ist ein MRT/MRA (Magnetresonanzangiographie) des Gehirns erforderlich, um raumfordernde Läsionen wie Hypophysenadenom2) oder Aneurysma der A. carotis interna 3) auszuschließen.
Beim Normaldruckglaukom ist die einzige evidenzbasierte Behandlung die Senkung des Augeninnendrucks 5). Andere Interventionen (Neuroprotektion, Verbesserung der Durchblutung) sind vielversprechend, aber die etablierte Evidenz ist im Vergleich zur drucksenkenden Behandlung begrenzt.
Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study (CNTGS)5, 11): Dies ist eine repräsentative multizentrische Studie zum Normaldruckglaukom. In der Gruppe, die eine Senkung des Augeninnendrucks um mindestens 30 % gegenüber dem unbehandelten Ausgangswert erreichte, wurde das Fortschreiten der Gesichtsfeldschäden im Vergleich zur unbehandelten Gruppe signifikant gehemmt. In der Nachbeobachtungsanalyse der CNTGS wurde nach Zensierung des Auftretens von Katarakt das Fortschreiten der Gesichtsfeldschäden in der behandelten Gruppe mit 12 % und in der Kontrollgruppe mit 35 % angegeben (Evidenzgrad 1B). Allerdings wurde bei mehr als der Hälfte der Fälle eine filtrierende Operation durchgeführt, um eine Augeninnendrucksenkung von mindestens 30 % zu erreichen, und das postoperative Fortschreiten des Katarakts führte manchmal zu einer Verschlechterung der Sehfunktion 5).
Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT)6): Diese Studie schloss Patienten mit POAG, NTG und Pseudoexfoliationsglaukom ein und zeigte, dass eine Senkung des Augeninnendrucks um etwa 25 % das relative Risiko des Fortschreitens um 50 % reduziert. Sie nimmt als Studie, die NTG einschließt, eine wichtige Stellung ein.
Gemäß der 5. Auflage der Leitlinie zur Glaukombehandlung erfolgt die medikamentöse Behandlung des Normaldruckglaukoms analog zum primären Offenwinkelglaukom (im engeren Sinne), und es wird empfohlen, einen Prostanoid-FP-Rezeptoragonisten als Mittel der ersten Wahl einzusetzen (Evidenzgrad 1B) 5).
Generischer Name
Konzentration
Anwendung
Latanoprost
0,005 %
1-mal täglich 1 Tropfen
Travoprost
0,004 %
1-mal täglich eintropfen
Tafluprost
0,0015 %
1-mal täglich eintropfen
Bimatoprost
0,03 %
1-mal täglich eintropfen
FP-Rezeptor-Agonisten senken den Augeninnendruck hauptsächlich durch Erhöhung des Kammerwasserabflusses über den uveoskleralen Abflussweg. Zu den Nebenwirkungen gehören konjunktivale Hyperämie, Hornhautepithelschäden, Hypertrichose der Wimpern und Augenlider, Pigmentierung der Iris und Augenlider sowie Vertiefung der oberen Lidfurche, bekannt als Prostaglandin-assoziierte Periokulopathie (PAP)5).
Bei unzureichender Wirksamkeit oder Kontraindikationen werden Betablocker (Timololmaleat 0,5 % usw.), Carboanhydrasehemmer (Dorzolamidhydrochlorid 2 %, Brinzolamidhydrochlorid 1 %), α2-adrenerge Rezeptoragonisten (Brimonidintartrat 0,2 %), Rho-Kinase-Inhibitoren, EP2-Rezeptoragonisten (Omidenepagisopropyl 0,002 %) usw. hinzugefügt oder ersetzt5).
Die Festlegung des Zielaugeninnendrucks ist die Grundlage der Glaukombehandlung. Grundsätzlich wird eine Senkung um 20–30 % des unbehandelten Augeninnendrucks angestrebt, die individuell unter Berücksichtigung von Stadium, Risikofaktoren, Alter, Lebenserwartung und Zustand des anderen Auges festgelegt wird5).
In der 5. Auflage der Glaukom-Leitlinien werden als Beispiele für den Zielaugeninnendruck nach Stadium vorgeschlagen: frühes Stadium ≤ 19 mmHg, mittleres Stadium ≤ 16 mmHg, fortgeschrittenes Stadium ≤ 14 mmHg5). Beim Normaldruckglaukom haben viele Fälle einen Basis-Augeninnendruck im unteren zweistelligen Bereich, und die drucksenkende Behandlung kann an Grenzen stoßen. Es ist erforderlich, nicht starr an numerischen Zielen festzuhalten, sondern eine flexible Festlegung unter Priorisierung der Lebensqualität des Patienten vorzunehmen.
Die drucksenkende Wirkung der Laser-Trabekuloplastik (ALT/SLT) wird beim Normaldruckglaukom als relativ gering angesehen und wird nicht aktiv empfohlen 5). Sie kann jedoch bei schlechter Compliance mit der medikamentösen Therapie eine Option sein.
Wenn mit Augentropfen keine ausreichende Drucksenkung erreicht wird oder die Progression schnell ist, wird eine filtrierende Operation in Betracht gezogen 5). Die Trabekulektomie (mit Mitomycin C) ist der Standard, und in den letzten Jahren hat sich die minimalinvasive Glaukomchirurgie (MIGS) als weitere Option etabliert. In der CNTGS wurde bei mehr als der Hälfte der Fälle eine filtrierende Operation durchgeführt, um das Ziel zu erreichen, aber es kam mit einer gewissen Häufigkeit zu einer Verschlechterung der Sehfunktion durch das Fortschreiten des postoperativen Katarakts, was eine sorgfältige Indikationsstellung erfordert 5).
Neben der drucksenkenden Therapie wurden Behandlungen zur Verbesserung der Durchblutung des Sehnervs und neuroprotektive Therapien untersucht 5).
Low-Pressure Glaucoma Treatment Study (LoGTS)5, 6, 10): Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie an 178 Patienten mit Glaukom und einem Augeninnendruck ≤21 mmHg, die randomisiert entweder Brimonidin-Tartrat 0,2% Augentropfen oder Timolol-Maleat 0,5% Augentropfen erhielten. Über einen Beobachtungszeitraum von 48 Monaten war die drucksenkende Wirkung beider Medikamente vergleichbar, aber die Kaplan-Meier-Überlebenszeitanalyse zeigte eine Gesichtsfeldprogression von 9,1% in der Brimonidin-Gruppe gegenüber 39,2% in der Timolol-Gruppe, ein signifikanter Unterschied (Evidenzlevel 2B) 5, 10). Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass Brimonidin möglicherweise einen von der Drucksenkung unabhängigen neuroprotektiven Effekt hat. Allerdings ist die Drop-out-Rate hoch, was eine vorsichtige Interpretation erfordert, und derzeit gibt es kein etabliertes Neuroprotektivum für das Normaldruckglaukom 5).
Zur Verbesserung der Augendurchblutung wurden Interventionen wie Kalziumantagonisten (Nilvadipin), Cassis-Anthocyane und Ginkgo-biloba-Extrakt versucht, aber die Evidenz ist nicht ausreichend 5).
Die 5. Auflage der Glaukom-Leitlinien stuft das Management systemischer Progressionsfaktoren als adjuvante Therapie ein 5). Dazu gehören die CPAP-Therapie bei obstruktiver Schlafapnoe, die Überprüfung von blutdrucksenkenden Medikamenten bei nächtlicher Hypotonie und das Management von Migräne5, 9).
Bei Patienten, die eine blutdrucksenkende Behandlung erhalten, kann ein übermäßiger nächtlicher Blutdruckabfall den okulären Perfusionsdruck verringern. Daher sollte in Absprache mit dem behandelnden Arzt eine Anpassung der Blutdruckziele und des Einnahmezeitpunkts der Medikamente erwogen werden. Wenn durch eine 24-Stunden-Blutdruckmessung eine nächtliche Hypotonie bestätigt wird, sind Anpassungen wie das Vermeiden der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten vor dem Schlafengehen oder eine Dosisreduktion hilfreich. Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom kann über nächtliche Hypoxie und hämodynamische Schwankungen den Augenkreislauf beeinträchtigen. Daher wird bei Patienten mit Symptomen wie Schnarchen, übermäßiger Tagesschläfrigkeit oder Adipositas eine Schlafuntersuchung empfohlen.
Die Häufigkeit der Arztbesuche nach Behandlungsbeginn wird individuell nach Stadium, Progressionsgeschwindigkeit und Therapieansprechen festgelegt. Im Allgemeinen sind bei stabilen Fällen eine Augeninnendruckmessung und Fundusbeurteilung alle 3–6 Monate sowie eine Gesichtsfeld- und OCT-Untersuchung alle 6–12 Monate die Richtwerte 5). Bei progredienten Fällen, nach Therapiewechsel oder unmittelbar nach Feststellung einer Papillenblutung wird das Nachsorgeintervall verkürzt. Da die Behandlung lebenslang fortgesetzt wird, ist ein langfristiges Management wichtig, einschließlich der Überprüfung der Compliance bei Augentropfen, der Bewertung von Nebenwirkungen und der Reaktion auf Lebensveränderungen (Umzug, neu auftretende systemische Erkrankungen).
QWird auch beim Normaldruckglaukom eine drucksenkende Behandlung durchgeführt?
A
Ja. Die CNTGS-Studie hat gezeigt, dass eine Senkung des normalen Augeninnendrucks um mindestens 30 % die Progressionsrate von Gesichtsfeldausfällen von 35 % auf 12 % reduziert 5, 11). Auch die EMGT-Studie zeigte, dass eine Senkung des Augeninnendrucks um etwa 25 % das relative Progressionsrisiko um 50 % senkt 6). Auch beim Normaldruckglaukom ist der Augeninnendruck der wichtigste modifizierbare Risikofaktor, und die Drucksenkung ist die einzige evidenzbasierte Behandlung 5).
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Die biomechanische Theorie des Sehnervenkopfes besagt, dass druckbedingte Belastung und Dehnung des Bindegewebes die Lamina cribrosa, die peripapilläre Sklera, Axone, Gliazellen und das Gefäßendothel beeinflussen. Die Lamina cribrosa ist eine strukturelle Schlüsselstelle, durch die die Axone der retinalen Ganglienzellen verlaufen; Verformung und Schädigung hier sind der Ausgangspunkt für axonale Schäden. Beim Normaldruckglaukom kann selbst bei statistisch normalem Augeninnendruck aufgrund einer individuellen strukturellen Schwäche der Lamina cribrosa eine axonale Schädigung auftreten.
Axonaler Transportstörung und retinaler Ganglienzelltod
Der retinale Ganglienzelltod beim Glaukom ist hauptsächlich auf axonale Schäden zurückzuführen, deren Ursprungsort die Lamina cribrosa des Sehnervenkopfes ist. Es wurde die Theorie des neurotrophen Faktormangels aufgestellt, wonach die Blockade des axonalen Transports die Versorgung des Zellkörpers mit neurotrophen Faktoren unterbricht und über die Ansammlung abnormaler Mitochondrien im Zellkörper eine Apoptosekaskade auslöst. An der Apoptosekaskade sind die Bcl-2-Familie, die Caspase-Kaskade usw. beteiligt.
Die tatsächliche Druckbelastung des Sehnervenkopfes wird als Differenz zwischen Augeninnendruck und retrobulbärem Liquordruck (translaminarer Druckgradient) verstanden 4). Bei gleichem Augeninnendruck ist der translaminare Druckgradient größer, wenn der Liquordruck niedrig ist, was die Belastung der Lamina cribrosa erhöht. Beim Normaldruckglaukom wurde darauf hingewiesen, dass nicht ein erhöhter Augeninnendruck, sondern ein erniedrigter Liquordruck zu einem Anstieg des translaminaren Druckgradienten führen kann 4). Ein erhöhter L-PGDS (Lipocalin-Prostaglandin-D-Synthase)-Spiegel im Liquor von Patienten mit Normaldruckglaukom deutet auf eine systemische Störung der Liquordynamik hin 4).
Durchblutungsstörungen und vaskuläre Dysregulation
Beim Normaldruckglaukom ist eine vaskuläre Dysregulation im Bereich des Sehnervenkopfes an der Pathologie beteiligt. Papillenblutungen treten beim Normaldruckglaukom häufig auf, und nach ihrem Auftreten beschleunigt sich die Progression von Gesichtsfeldausfällen 5). Mittels optischer Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA) werden bei Glaukomaugen ein Verschwinden der intrapapillären Kapillaren und ein Verlust der radialen peripapillären Kapillaren entsprechend den Defekten der retinalen Nervenfaserschicht beobachtet.
An der Pathologie sind systemische Hypotonie, Schwankungen des okulären Perfusionsdrucks durch nächtlichen Blutdruckabfall, eine abnorme Regulierung des Gefäßtonus durch Endothelin-1 und eine primäre vaskuläre Dysregulation beteiligt. Bei Patienten mit Migräne, Raynaud-Phänomen oder Kältegefühl in den Extremitäten ist die Fähigkeit zur Autoregulation der peripheren Gefäße vermindert, was die Hypothese stützt, dass dies über Schwankungen der Augen durchblutung zur glaukomatösen Optikusneuropathie beiträgt 9).
In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass auch Neuroinflammation, Mikroglia-Aktivierung und reaktive Veränderungen der Astrozyten an der glaukomatösen Optikusneuropathie beteiligt sind. Das Remodeling des Stützgewebes um die Lamina cribrosa ist eine chronische Reaktion auf mechanischen Stress und kann die Umgebung, die die Axone stützt, verschlechtern. Auch Autoantikörperreaktionen und die Beteiligung des Komplementsystems wurden berichtet, und die Immunmechanismen beim Normaldruckglaukom sind ein wichtiges zukünftiges Forschungsgebiet. Immunität, Entzündung, Durchblutung und mechanischer Stress sind nicht unabhängig, sondern interagieren und bilden die Pathologie, und eine auf ein einzelnes Ziel gerichtete therapeutische Intervention kann die Progression der Schädigung oft nicht vollständig unterdrücken.
Die Entstehung und Progression des Normaldruckglaukoms wird als komplexes Ungleichgewicht zwischen (1) der individuellen Toleranz der Lamina cribrosa, (2) dem translaminaren Druckgradienten (Differenz zwischen Augeninnendruck und Liquordruck), (3) der Durchblutung des Sehnervenkopfes (okulärer Perfusionsdruck und Autoregulationsfähigkeit), (4) der Unterstützung durch neurotrophe Faktoren, (5) Immunität und Neuroinflammation und (6) genetischer Prädisposition verstanden. Klinisch modifizierbare Faktoren sind auf den Augeninnendruck und die systemische Durchblutung (Blutdruck, OSA, Migränemanagement) beschränkt, daher steht die Optimierung dieser beiden Faktoren im Mittelpunkt der Behandlung 5, 9).
He und Chopra (2023) berichteten über zwei Patienten mit Normaldruckglaukom, deren Ergebnisse im Humphrey-Perimeter 24-2 im normalen Bereich lagen, bei denen jedoch erstmals mit dem Humphrey-Perimeter 10-2 ein parazentrales Skotom festgestellt wurde1). Ein Fall war eine asiatische Frau mit Migräne und Hypotonie in der Vorgeschichte, der andere ein afroamerikanischer Mann. In beiden Fällen war der Augeninnendruck normal, und die Diagnose eines Normaldruckglaukoms wurde nach Ausschluss durch einen Netzhautspezialisten und Neuroophthalmologen gestellt. Bei Verdacht auf Normaldruckglaukom wird eine umfassende Gesichtsfelduntersuchung einschließlich des Humphrey-Perimeters 10-2 empfohlen.
Cheng et al. (2023) berichteten über einen Fall eines nicht funktionellen Hypophysenadenoms (3,1 × 2,3 × 2,8 cm) bei einem 65-jährigen Mann mit Normaldruckglaukom2). Die Gesichtsfelduntersuchung zeigte eine nasale Stufe in Verbindung mit einer bitemporalen Hemianopsie entlang der vertikalen Mittellinie, was aufgrund des Verdachts auf eine intrakranielle Läsion zu einer MRT führte. Nach Tumorentfernung verschwand der bitemporale Defekt.
Ashok et al. (2024) berichteten über eine 72-jährige Frau, die mehrere Jahre lang als Normaldruckglaukom behandelt wurde und eine rasche einseitige Gesichtsfeldverschlechterung zeigte, bei der ein riesiges Aneurysma der linken A. carotis interna – A. ophthalmica (16 × 8 mm) entdeckt wurde3). Nach Behandlung mit Platinspiralen schritt die beidseitige Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht fort, was auf ein gleichzeitiges Bestehen von Normaldruckglaukom und einer kompressiven Läsion hindeutet.
Killer und Pircher (2021) erörterten, dass Störungen der Liquordynamik bei Patienten mit Normaldruckglaukom möglicherweise gemeinsame Mechanismen mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit haben4). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Kompartimentierung der Optikusnervenscheide die Liquorzirkulation lokal beeinträchtigt und zur Pathologie des Normaldruckglaukoms beiträgt. Die systemische Beurteilung der Liquordynamik könnte in Zukunft zur Suche nach Biomarkern und therapeutischen Zielstrukturen führen.
Neubewertung der Evidenz zu systemischen Faktoren durch Metaanalyse
In einem Übersichts-Review von Shen et al. (2024) 9) wurden 36 systematische Reviews und Metaanalysen integriert, die 87 Faktoren des Glaukoms bewerteten. Der Augenperfusionsdruck, das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom, Migräne und Hyperlipidämie wurden als suggestive Evidenz eingestuft, und therapeutische Interventionen, die auf diese systemischen Faktoren abzielen (Überprüfung von Antihypertensiva, CPAP-Therapie, Migränemanagement), werden als zukünftige Therapieziele betrachtet. Die Hornhaut-Hysterese wurde als hochgradig suggestive Evidenz als Progressionsprädiktor eingestuft. Diese systemischen Faktoren ergänzen das traditionelle augendruckzentrierte Glaukomversorgungsmodell, und die Möglichkeit einer personalisierten Behandlung, die die Überwachung des Augenperfusionsdrucks und systemische Risikoscores integriert, wird für die Zukunft diskutiert.
Forschungstrends zu Neuroprotektion und Gentherapie
Als therapeutische Ziele jenseits der Augeninnendrucksenkung werden Neuroprotektion, Nervenregeneration und Gentherapie in der Grundlagen- und klinischen Forschung untersucht. Molekulare Ziele für den Neuroprotektion des Sehnervs umfassen den Transkriptionsfaktor Brn-3, BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) usw., und vielversprechende Ergebnisse wurden in Tiermodellen berichtet. Der augendruckunabhängige Gesichtsfeld-schützende Effekt von Brimonidintartrat, der in LoGTS 10) gezeigt wurde, deutete auf ein Potenzial für Neuroprotektion über α2-Rezeptoren hin, aber groß angelegte Nachfolgestudien sind begrenzt. Als Gentherapie werden Eingriffe in Glaukom-assoziierte Gene wie MYOC und OPTN sowie die Einführung von Genen zur Wiederherstellung der Funktion des Kammerwasserabflusses untersucht. Alle diese Ansätze lassen viele Herausforderungen vor der klinischen Einführung und sind keine etablierten Behandlungen.
Progressionsvorhersage durch künstliche Intelligenz
Ansätze, die die Dicke der retinalen Nervenfaserschicht und Gesichtsfelddaten mittels Deep Learning analysieren, um das Progressionsrisiko vorherzusagen, werden ebenfalls untersucht. Versuche, die zukünftige Progression aus frühen Normaldruckglaukomfällen vorherzusagen, könnten zu einer personalisierten Zielaugendruckeinstellung und Optimierung der Nachsorgeintervalle führen. Die klinische Anwendung erfordert jedoch in diesem Stadium eine multizentrische externe Validierung und ersetzt nicht die übliche klinische Entscheidungsfindung.
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Ashok S, Pilling A, Lee-Kwen P, Guterman LR, Weiner A. Normal-Tension Glaucoma Complicated by a Giant Internal Carotid-Ophthalmic Artery Aneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:3878152.
Killer HE, Pircher A. Are Generalized Reduced Cerebrospinal Fluid Dynamics and Optic Nerve Sheath Compartmentation Sequential Steps in the Pathogenesis of Normal-Tension Glaucoma? Eye Brain. 2021;13:157-158.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
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Shen RY, Zhang Y, Chen LJ, et al. Ocular and Systemic Risk Factors and Biomarkers for Primary Glaucoma: An Umbrella Review of Systematic Reviews With Meta-Analyses. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024.
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