Il glaucoma a pressione normale è un sottotipo del glaucoma primitivo ad angolo aperto (in senso lato), in cui la PIO rimane sempre entro l’intervallo normale statisticamente determinato durante lo sviluppo e la progressione della neuropatia ottica glaucomatosa5). Le condizioni necessarie sono: PIO normale, angolo aperto normale, esame alla lampada a fessura normale, neuropatia ottica glaucomatosa e difetti del campo visivo glaucomatosi.
La distribuzione della PIO negli adulti giapponesi è stata analizzata in dettaglio nello studio di Tajimi, con una PIO dell’occhio destro di 14,6±2,7 mmHg e dell’occhio sinistro di 14,5±2,7 mmHg5). Definendo l’intervallo normale come media ± 2 deviazioni standard, il limite superiore normale nei giapponesi è di 19,9-20,0 mmHg. Sulla base di questi dati epidemiologici, è considerato ragionevole distinguere clinicamente il glaucoma primitivo ad angolo aperto (in senso stretto) dal glaucoma a pressione normale utilizzando un valore soglia di PIO di 20 mmHg5).
Il glaucoma primitivo ad angolo aperto (in senso lato) è una neuropatia ottica cronica progressiva caratterizzata morfologicamente da un allargamento dell’escavazione della testa del nervo ottico, un assottigliamento del bordo neuroretinico e una perdita dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL). Il glaucoma primitivo ad angolo aperto (in senso lato) è suddiviso per comodità in un gruppo ad alta PIO (glaucoma primitivo ad angolo aperto in senso stretto) e un gruppo a PIO normale (glaucoma a pressione normale), ma entrambi condividono la stessa strategia terapeutica e sono trattati clinicamente come uno spettro continuo di malattia5, 7).
Lo studio di Tajimi ha riportato che la prevalenza del glaucoma tra i giapponesi di età pari o superiore a 40 anni era del 5,0% e quella del glaucoma a pressione normale del 3,6% 5). Sulla base delle statistiche demografiche del 2016, si stima che il numero di pazienti affetti da glaucoma in Giappone sia di circa 4,65 milioni. Lo stesso studio ha rilevato un tasso di nuova scoperta dell’89%, indicando l’esistenza di un gran numero di pazienti glaucomatosi non trattati e latenti 5).
Il glaucoma a pressione normale è il tipo rappresentativo, costituendo circa il 90% dei glaucomi primari ad angolo aperto (in senso lato) e circa il 70% di tutti i glaucomi. Si stima che circa 1 adulto su 28 di età pari o superiore a 40 anni sia affetto da glaucoma a pressione normale, che non è affatto una malattia rara.
Il glaucoma a pressione normale è spesso sottodiagnosticato a causa della sua natura di alterazioni glaucomatose a livelli di pressione intraoculare normale 7). È stato riportato che circa il 40% dei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto non mostra un aumento della pressione intraoculare durante la consultazione 8), il che rappresenta una sfida clinica: la diagnosi non può essere basata solo sulla pressione iniziale. I limiti della misurazione della pressione intraoculare nello screening del glaucoma sono chiari, e la valutazione della testa del nervo ottico e dello strato di fibre nervose retiniche è essenziale per la diagnosi precoce 5). Il tasso di nuova scoperta dell’89% osservato nello studio di Tajimi indica l’elevato numero di pazienti potenziali non trattati, un dato che sottolinea l’importanza dei sistemi di screening e della sensibilizzazione dei gruppi ad alto rischio 5).
In passato esisteva l’idea che il glaucoma primario ad angolo aperto (in senso stretto) e il glaucoma a pressione normale fossero malattie indipendenti. Tuttavia, a causa della somiglianza dei reperti clinici, della risposta al trattamento e della patogenesi mediata dalla pressione intraoculare, oggi sono considerati un gruppo continuo di malattie sotto il concetto generale di glaucoma primario ad angolo aperto (in senso lato) 5, 7). Il limite di 20 mmHg è una classificazione pratica basata sul limite superiore statistico normale nei giapponesi e la sola pressione intraoculare non consente di dividere nettamente i tipi di malattia. L’ipertensione oculare, il glaucoma primario ad angolo aperto (in senso stretto), il glaucoma a pressione normale e persino i casi in cui la neuropatia ottica progredisce nonostante una pressione ancora più bassa sono collocati come un unico spettro.
QIl glaucoma a pressione normale e il glaucoma primario ad angolo aperto (in senso stretto) sono malattie diverse?
A
Entrambi sono sottotipi del glaucoma primario ad angolo aperto (in senso lato) e sono considerati un gruppo continuo di malattie 5, 7). La strategia terapeutica è la stessa, quindi clinicamente non dovrebbero essere distinti in modo assoluto. Tuttavia, nel glaucoma a pressione normale si stima che il contributo di fattori indipendenti dalla pressione intraoculare, come i disturbi circolatori, sia relativamente maggiore, e dal punto di vista della comprensione della patogenesi vengono spesso discussi separatamente.
Nelle fasi iniziali spesso non ci sono sintomi soggettivi. Con la progressione, il paziente nota difetti del campo visivo, ma è caratteristico che gli scotomi paracentrali siano relativamente frequenti. La presenza di scotomi paracentrali significa che la funzione visiva centrale (lettura di caratteri, riconoscimento dei volti) può essere compromessa precocemente.
È stato riportato che scotomi localizzati entro i 10 gradi centrali, non rilevati dal perimetro Humphrey 24-2, possono essere identificati per la prima volta dal perimetro Humphrey 10-2 1). Nei casi di glaucoma a pressione normale con scotomi paracentrali, non ci si può accontentare solo dei risultati del 24-2.
Pressione intraoculare : La condizione necessaria è che sia sempre ≤20 mmHg 5). La misurazione delle variazioni giornaliere della pressione intraoculare in diversi momenti della giornata è un esame obbligatorio. Oltre alle variazioni giornaliere, esistono anche variazioni stagionali, generalmente più alte in inverno e più basse in estate, quindi anche il periodo di misurazione deve essere incluso nella valutazione 5).
Esame con lampada a fessura : Nessuna anomalia del segmento anteriore.
Papilla ottica : Aumento dell’escavazione, assottigliamento del bordo (neuroretinal rim), difetti dello strato delle fibre nervose retiniche. I reperti morfologici sono simili a quelli del glaucoma primario ad angolo aperto (in senso stretto), quindi non è possibile differenziare solo in base ai reperti papillari.
Campo visivo : Scotomi paracentrali e scotomi arcuati.
Strato delle fibre nervose retiniche e strato delle cellule gangliari retiniche : Assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche e dello strato delle cellule gangliari retiniche (GCL) maculare all’OCT.
Atrofia peripapillare (PPA) : La zona beta è frequente e si verifica preferenzialmente nella parte più sottile del bordo.
Segni papillari frequenti nel glaucoma a pressione normale
Maggiore nei pazienti con difetto del campo visivo simile
Allargamento localizzato dell’escavazione
Proporzione elevata di casi in cui si osserva
Atrofia peripapillare (zona β di PPA)
Osservata con alta frequenza
È stato proposto anche un metodo per classificare il glaucoma a pressione normale in tipo ischemico focale, tipo miopico e tipo sclerotico senile in base ai segni della papilla ottica. Si ritiene che questi tipi riflettano differenze nella fisiopatologia sottostante (disturbo circolatorio locale, cambiamenti strutturali miopici, sclerosi legata all’età).
I difetti del campo visivo nel glaucoma a pressione normale sono caratterizzati da pattern tipici di glaucoma come scotoma arcuato, scalino nasale e scotoma paracentrale, oltre a scotomi localizzati nel campo visivo centrale. Gli scotomi paracentrali entro 10 gradi dalla fovea influenzano direttamente le attività quotidiane come la lettura e il riconoscimento dei volti, e quindi si manifestano facilmente come sintomi soggettivi di progressione. All’esame del campo visivo, vengono rilevati come una riduzione della soglia vicino al punto di fissazione. Poiché il programma 24-2 del perimetro Humphrey ha punti di misurazione relativamente radi entro i 10 gradi centrali, esiste il rischio di non rilevare scotomi paracentrali; una valutazione aggiuntiva con il programma 10-2 è utile a seconda del caso 1).
La pendenza MD (deviazione media) della perimetria statica automatizzata è utilizzata come indicatore oggettivo della progressione del glaucoma. Nel glaucoma a pressione normale, la pendenza MD tende ad essere più lenta rispetto al glaucoma primario ad angolo aperto (in senso stretto), ma esiste una grande variabilità individuale e casi di progressione rapida sono presenti con una certa frequenza. I casi con emorragie papillari ripetute, scarsa aderenza ai farmaci o ipotensione notturna sono considerati a progressione accelerata, richiedendo un aggiustamento della frequenza di follow-up 5). I cambiamenti temporali dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche mediante OCT sono utili anche per il monitoraggio della progressione, e cambiamenti strutturali possono essere rilevati prima della manifestazione di anomalie del campo visivo.
Anche nel glaucoma a pressione normale, la pressione intraoculare è il fattore più fortemente coinvolto nell’insorgenza e nella progressione, ed è stato dimostrato clinicamente che il trattamento ipotensivo oculare può inibire la progressione 5, 11). Anche se la pressione intraoculare è statisticamente entro l’intervallo normale, esiste un valore di pressione intraoculare tollerabile per ogni nervo ottico, e un valore di pressione intraoculare che costituisce un sovraccarico per un singolo nervo ottico è coinvolto nella patogenesi.
A causa delle variazioni diurne e stagionali della pressione intraoculare, non si può escludere la possibilità di una pressione intraoculare elevata al di fuori dell’orario di visita. Inoltre, il carico pressorio sulla papilla ottica coinvolge non solo la pressione intraoculare ma anche la pressione del liquido cerebrospinale, quindi anche per lo stesso valore di pressione intraoculare, il carico pressorio effettivo sulla papilla può variare da individuo a individuo 4).
Come meccanismi indipendenti dalla pressione intraoculare, vengono suggeriti fragilità strutturale della lamina cribrosa, disturbi circolatori, fattori neurotossici, fattori immunitari e anomalie genetiche. In una revisione ombrello di una meta-analisi pubblicata nel 2024 9), è stata organizzata la gerarchia delle evidenze per i fattori di rischio del glaucoma in generale. I principali risultati relativi alla comprensione della patogenesi del glaucoma a pressione normale sono presentati di seguito.
Fattori di rischio locali oculari
Pressione intraoculare: evidenza altamente suggestiva (odds ratio 2,43, intervallo di confidenza al 95% 1,71-3,47) 9). Anche entro l’intervallo normale, valori elevati contribuiscono all’insorgenza e alla progressione.
Miopia: evidenza altamente suggestiva (odds ratio 1,89, intervallo di confidenza al 95% 1,55-2,32) 9). In particolare, la miopia elevata con alterazioni strutturali della papilla è profondamente coinvolta nell’insorgenza.
Isteresi corneale (CH): evidenza altamente suggestiva (odds ratio 0,18, intervallo di confidenza al 95% 0,13-0,26) 9). Una riduzione delle proprietà biomeccaniche della cornea è associata al rischio di progressione.
Spessore corneale centrale: una cornea sottile è un fattore di rischio per la progressione 5, 9).
Emorragia papillare: frequente nel glaucoma a pressione normale. Dopo la comparsa, la progressione dei difetti del campo visivo accelera 5).
Atrofia corioretinica peripapillare (zona β PPA): l’espansione della zona β è associata alla progressione 5).
Fattori di rischio sistemici
Riduzione della pressione di perfusione oculare (PPO) : suggestive evidence9). È anche chiaramente menzionato come fattore di rischio di progressione nella 5ª edizione delle linee guida cliniche per il glaucoma5)
Riduzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica : inclusa l’ipotensione notturna, associata alla progressione5)
Sindrome delle apnee ostruttive del sonno : suggestive evidence (meta-analisi che mostra un aumento dell’odds ratio)9). L’ipossia notturna e le variazioni emodinamiche influenzano la perfusione della testa del nervo ottico
Emicrania : suggestive evidence (meta-analisi che mostra un aumento del rischio relativo)9). Considerata un fenotipo di disregolazione vascolare primaria
Sensibilità al freddo / fenomeno di Raynaud : quadro clinico di disregolazione vascolare primaria, frequentemente osservato nel glaucoma a pressione normale
Diabete di tipo 2 / iperlipidemia : riportati come fattori di rischio di progressione5, 9)
La pressione di perfusione oculare è valutata semplicemente come «pressione arteriosa diastolica − pressione intraoculare». Una bassa pressione di perfusione oculare suggerisce un’insufficienza della circolazione della testa del nervo ottico. L’ipotensione notturna associata alla terapia antipertensiva riduce transitoriamente la pressione di perfusione oculare, rendendo importante la coerenza tra la gestione della pressione arteriosa sistemica e quella della pressione intraoculare.
Il glaucoma a pressione normale coinvolge principalmente quattro geni. Le mutazioni OPTN (optineurina), in particolare la variante E50K, sono fortemente associate a un esordio precoce. I polimorfismi del numero di copie di TBK1 sono anch’essi associati al glaucoma a pressione normale e contribuiscono alla perdita di cellule gangliari retiniche. Le mutazioni METTL23 sono state identificate in casi familiari di glaucoma a pressione normale. MYOC, associato al glaucoma primario ad angolo aperto, è coinvolto anche in alcuni casi di glaucoma a pressione normale.
Lamina cribrosa / gradiente di pressione translamellare
Fragilità strutturale della lamina cribrosa : anomalia strutturale che non può sopportare una pressione intraoculare normale
Aumento del gradiente di pressione translamellare : una diminuzione della pressione del liquido cerebrospinale retrobulbare, piuttosto che un aumento della pressione intraoculare, può causare un aumento del gradiente di pressione translamellare4)
Alterazione della dinamica del liquido cerebrospinale : nei pazienti con glaucoma a pressione normale, la concentrazione di L-PGDS nel liquido cerebrospinale è elevata, suggerendo un’anomalia sistemica della dinamica del liquido cerebrospinale4)
Insufficienza del sistema glinfatico : ipotesi secondo cui una ridotta rimozione dei rifiuti metabolici nel nervo ottico contribuisce al danno glaucomatoso
Età, storia familiare, miopia
Età : l’età è un fattore di rischio indipendente per l’insorgenza e la progressione della malattia5)
Storia familiare : una storia familiare di glaucoma aumenta il rischio di sviluppare la malattia5)
Miopia : in particolare la miopia elevata, che è profondamente coinvolta nella patologia attraverso alterazioni della struttura della papilla ottica5, 9)
Sesso femminile : alcuni studi epidemiologici riportano una leggera prevalenza nelle donne, ma lo studio Tajimi non ha mostrato una grande differenza tra i sessi nei giapponesi5)
QLa sindrome delle apnee notturne e il fenomeno di Raynaud sono correlati al glaucoma a pressione normale?
A
Sì, sono state riportate associazioni. Una revisione umbrella di meta-analisi del 2024 ha classificato sia la sindrome delle apnee ostruttive del sonno che l’emicrania come fattori di rischio con evidenza suggestiva per il glaucoma9). La disregolazione vascolare primaria, inclusa la sensibilità al freddo e il fenomeno di Raynaud, è frequentemente osservata nel glaucoma a pressione normale e si stima che influenzi la circolazione della papilla ottica attraverso fluttuazioni della pressione di perfusione oculare5). La gestione di queste malattie sistemiche è anche considerata una misura ausiliaria per rallentare la progressione nelle linee guida cliniche per il glaucoma5).
Fotografia del fondo oculare di glaucoma a pressione normale
Joanna Karaśkiewicz; Monika Drobek-Słowik; Wojciech Lubiński. Pattern electroretinogram (PERG) in the early diagnosis of normal-tension preperimetric glaucoma: a case report. Doc Ophthalmol. 2014 Oct 19;128(1):53-58. Figure 1. PMCID: PMC3890055. License: CC BY.
Le fotografie del fondo oculare di entrambi gli occhi mostrano un allargamento dell’escavazione della papilla ottica. Utile come materiale visivo rappresentativo per spiegare che il danno al nervo ottico progredisce anche nel glaucoma a pressione normale.
La diagnosi di glaucoma a pressione normale viene posta quando sono soddisfatti tutti i seguenti sei requisiti5).
Pressione intraoccolare sempre entro i limiti statisticamente normali (nei giapponesi ≤ 20 mmHg)
Angolo aperto normale (confermato mediante gonioscopia)
Esame con lampada a fessura normale
Neuropatia ottica glaucomatosa (aumento dell’escavazione papillare, assottigliamento del bordo neuroretinico, difetto dello strato delle fibre nervose retiniche)
Difetto del campo visivo glaucomatoso
Esclusione di altre malattie del nervo ottico e di aumenti secondari della pressione intraoculare
La diagnosi di glaucoma a pressione normale richiede l’esclusione di qualsiasi causa di aumento della pressione intraoculare, sia attuale che passata, nonché di altre cause di danno al nervo ottico diverse dal carico pressorio. Anamnesticamente vanno escluse traumi, uso di steroidi, malattie infiammatorie come la neurite ottica, e con la gonioscopia si deve verificare la presenza di segni suggestivi di un precedente aumento pressorio (angolo stretto, pseudoesfoliazione, sinechie anteriori periferiche, pigmentazione anomala, ecc.).
Misurazione della pressione intraoculare: Il tonometro ad applanazione di Goldmann è lo standard, con la massima precisione (livello di evidenza 1B)5). La misurazione più accurata si ottiene con uno spessore corneale centrale di 520 μm.
Misurazione delle variazioni giornaliere della pressione intraoculare: Eseguire più misurazioni in diversi momenti della giornata. Si utilizzano misurazioni mattutine e serali in regime di ricovero o in diversi orari in ambito ambulatoriale5).
Valutazione delle variazioni stagionali: Considerare la tendenza a valori più alti in inverno e più bassi in estate5).
Gonioscopia: Conferma di un angolo aperto normale.
Esame del campo visivo: Il perimetro Humphrey 24-2 è lo standard. Per la rilevazione di scotomi paracentrali è utile il Humphrey 10-21).
Tomografia a coerenza ottica (OCT): Valutazione quantitativa dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche e dello spessore dello strato delle cellule gangliari retiniche maculari.
Angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTA): Valutazione dei capillari intrapapillari e dei capillari radiali peripapillari.
Fotografia del fondo oculare : confronto nel tempo di escavazione papillare, emorragie e atrofia peripapillare
Esclusione di lesioni intracraniche : per escludere neuropatia ottica dovuta a malattie intracraniche come lesioni tumorali, eseguire RM encefalo e angio-RM se necessario2, 3)
Per la diagnosi di glaucoma a pressione normale è indispensabile distinguerlo dal glaucoma ad alta pressione intraoculare e dalle neuropatie ottiche non glaucomatose.
Lesioni compressive intracraniche : adenoma ipofisario, aneurisma dell’arteria carotide interna, ecc. possono presentare escavazione papillare simil-glaucomatosa2, 3). I difetti del campo visivo legati al meridiano verticale suggeriscono una lesione compressiva2)
Ipoplasia segmentaria superiore del nervo ottico (SSOH) : prevalenza dello 0,3% nello studio di Tajimi. Si differenzia per difetto dello strato delle fibre nervose retiniche dal lato superiore a nasale, escavazione e spostamento verso l’alto dell’origine dei vasi centrali
Anomalie congenite della papilla : escavazione papillare fisiologica allargata, coloboma del nervo ottico, fossetta papillare
Sequele di neurite ottica : escavazione papillare dovuta a pregressa infiammazione
In caso di decorso atipico (rapida progressione monolaterale, riduzione dell’acuità visiva, difetto del campo visivo lungo il meridiano verticale), si raccomanda imaging per escludere una lesione intracranica2, 3).
Nel follow-up dopo la diagnosi, la progressione viene valutata combinando la misurazione della pressione intraoculare, l’esame del campo visivo e l’OCT. Si raccomanda di eseguire l’esame del campo visivo più volte a intervalli di 3-4 mesi nella fase iniziale per stabilire una baseline affidabile 5). I cambiamenti nel tempo dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche mediante OCT possono rilevare la progressione strutturale prima che le anomalie del campo visivo diventino evidenti, fornendo elementi per un intervento precoce. La fotografia del fondo oculare è utile per il confronto annuale dei reperti della papilla, monitorando la presenza di emorragie papillari, l’espansione dell’atrofia peripapillare e i cambiamenti del bordo della papilla 5). È auspicabile integrare i risultati degli esami strutturali e funzionali e riconsiderare la strategia terapeutica non appena uno di essi mostra un cambiamento.
QÈ necessaria una risonanza magnetica cerebrale per diagnosticare il glaucoma a pressione normale?
A
La neuroimaging di routine non è raccomandata per tutti i pazienti con glaucoma a pressione normale 2). Tuttavia, in caso di pattern di progressione atipico (rapido peggioramento unilaterale, calo visivo, difetto del campo visivo lungo il meridiano verticale), è necessaria una RM/MRA (angiografia con risonanza magnetica) cerebrale per escludere lesioni compressive come adenoma ipofisario2) o aneurisma dell’arteria carotide interna 3).
Nel glaucoma a pressione normale, l’unico trattamento con evidenza è la riduzione della pressione intraoculare5). Altri interventi (neuroprotezione, miglioramento del flusso sanguigno) sono promettenti, ma le evidenze consolidate sono limitate rispetto al trattamento ipotensivo oculare.
Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study (CNTGS)5, 11): Si tratta di uno studio multicentrico rappresentativo sul glaucoma a pressione normale. Nel gruppo che ha ottenuto una riduzione della pressione intraoculare di almeno il 30% rispetto al valore basale senza trattamento, la progressione del danno del campo visivo è stata significativamente inibita rispetto al gruppo non trattato. Nell’analisi di follow-up della CNTGS, dopo aver censurato l’insorgenza di cataratta, la progressione del danno del campo visivo è stata riportata nel 12% del gruppo trattato e nel 35% del gruppo di controllo (livello di evidenza 1B). Tuttavia, per ottenere una riduzione della pressione intraoculare di almeno il 30%, in più della metà dei casi è stato eseguito un intervento filtrante, e la progressione postoperatoria della cataratta ha talvolta portato a un deterioramento della funzione visiva 5).
Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT)6): Questo studio ha incluso pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto, glaucoma a pressione normale e glaucoma esfoliativo, e ha mostrato che una riduzione della pressione intraoculare di circa il 25% riduce il rischio relativo di progressione del 50%. Riveste un’importanza fondamentale come studio che include il glaucoma a pressione normale.
Secondo la 5ª edizione delle linee guida per la gestione del glaucoma, il trattamento farmacologico del glaucoma a pressione normale segue quello del glaucoma primario ad angolo aperto (in senso stretto), e si raccomanda l’uso di un agonista del recettore FP dei prostanoidi come prima scelta (livello di evidenza 1B) 5).
Nome generico
Concentrazione
Posologia
Latanoprost
0,005%
1 goccia 1 volta al giorno
Travoprost
0,004%
1 goccia al giorno
Tafluprost
0,0015%
1 goccia al giorno
Bimatoprost
0,03%
1 goccia al giorno
Gli agonisti del recettore FP abbassano la pressione intraoculare principalmente aumentando il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via uveosclerale. Gli effetti collaterali includono iperemia congiuntivale, danno epiteliale corneale, ipertricosi delle ciglia e delle palpebre, pigmentazione dell’iride e delle palpebre e approfondimento del solco palpebrale superiore, noti come perioculopatia associata alle prostaglandine (PAP)5).
In caso di efficacia insufficiente o controindicazioni, si aggiungono o si sostituiscono con beta-bloccanti (timololo maleato 0,5%, ecc.), inibitori dell’anidrasi carbonica (dorzolamide cloridrato 2%, brinzolamide cloridrato 1%), agonisti dei recettori α2-adrenergici (brimonidina tartrato 0,2%), inibitori della Rho chinasi, agonisti del recettore EP2 (omidenepag isopropil 0,002%), ecc.5).
L’impostazione della pressione intraoculare target è fondamentale nel trattamento del glaucoma. L’obiettivo di base è una riduzione del 20-30% rispetto alla pressione intraoculare senza trattamento, determinata individualmente in base allo stadio, ai fattori di rischio, all’età, all’aspettativa di vita e alle condizioni dell’altro occhio5).
Nella 5ª edizione delle linee guida per il glaucoma, come esempi di pressione intraoculare target per stadio vengono proposti: stadio iniziale ≤ 19 mmHg, stadio intermedio ≤ 16 mmHg, stadio avanzato ≤ 14 mmHg5). Nel glaucoma a pressione normale, molti casi hanno una pressione di base intorno a 10-14 mmHg e il trattamento ipotensivo può avere limiti. È necessario non attenersi rigidamente a obiettivi numerici, ma stabilire un target flessibile dando priorità alla qualità di vita del paziente.
L’effetto di riduzione della pressione intraoculare della trabeculoplastica laser (ALT/SLT) è considerato relativamente piccolo nel glaucoma a pressione normale e non è attivamente raccomandato 5). Tuttavia, può essere un’opzione in caso di scarsa aderenza al trattamento farmacologico.
Se la riduzione della pressione intraoculare con i colliri è insufficiente o la progressione è rapida, si considera un intervento filtrante 5). La trabeculectomia (con mitomicina C) è lo standard e negli ultimi anni si è aggiunta la chirurgia mini-invasiva del glaucoma (MIGS) come opzione. Nello studio CNTGS, un intervento filtrante è stato eseguito in più della metà dei casi per raggiungere l’obiettivo, ma si è verificata con una certa frequenza una riduzione della funzione visiva dovuta alla progressione della cataratta postoperatoria, richiedendo cautela nell’indicazione chirurgica 5).
Neuroprotezione e miglioramento del flusso sanguigno
Oltre al trattamento ipotensivo, sono state studiate terapie per migliorare il flusso sanguigno del nervo ottico e trattamenti neuroprotettivi 5).
Low-Pressure Glaucoma Treatment Study (LoGTS)5, 6, 10): Studio multicentrico randomizzato in doppio cieco su 178 pazienti con glaucoma e pressione intraoculare ≤21 mmHg, randomizzati a collirio di brimonidina tartrato 0,2% o timololo maleato 0,5%. In 48 mesi di osservazione, l’effetto ipotensivo dei due farmaci era equivalente, ma l’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier ha mostrato una progressione del campo visivo nel 9,1% del gruppo brimonidina rispetto al 39,2% del gruppo timololo, una differenza significativa (livello di evidenza 2B) 5, 10). Questo risultato suggerisce che la brimonidina potrebbe avere un effetto neuroprotettivo indipendente dalla riduzione pressoria. Tuttavia, l’alto tasso di abbandono richiede un’interpretazione cauta e attualmente non esiste un farmaco neuroprotettivo stabilito per il glaucoma a pressione normale 5).
Per migliorare il flusso sanguigno oculare sono stati tentati interventi come calcio-antagonisti (nilvadipina), antociani di ribes nero ed estratto di Ginkgo biloba, ma le evidenze non sono sufficienti 5).
La 5a edizione delle linee guida per la gestione del glaucoma considera la gestione dei fattori sistemici di progressione come trattamento adiuvante 5). Ciò include la terapia CPAP in caso di sindrome delle apnee ostruttive del sonno, la revisione dei farmaci antipertensivi in caso di ipotensione notturna e la gestione dell’emicrania5, 9).
Nei pazienti in trattamento antipertensivo, un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa notturna può ridurre la pressione di perfusione oculare, pertanto è necessario collaborare con il medico curante per valutare l’adeguamento degli obiettivi pressori e dell’orario di assunzione dei farmaci. Se il monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore conferma un’ipotensione notturna, sono utili aggiustamenti come evitare l’assunzione di antipertensivi prima di coricarsi o ridurne il dosaggio. La sindrome delle apnee ostruttive del sonno può influenzare la circolazione oculare attraverso l’ipossia notturna e le variazioni emodinamiche; pertanto, nei pazienti con segni come russamento, eccessiva sonnolenza diurna o obesità, si raccomanda di prendere in considerazione uno studio del sonno.
La frequenza delle visite dopo l’inizio del trattamento è stabilita individualmente in base allo stadio, alla velocità di progressione e alla risposta al trattamento. In generale, per i casi stabili, le linee guida prevedono la misurazione della pressione intraoculare e la valutazione del fundus ogni 3-6 mesi, e l’esame del campo visivo e OCT ogni 6-12 mesi 5). Per i casi progressivi, dopo un cambio di terapia o immediatamente dopo il riscontro di un’emorragia papillare, l’intervallo di follow-up viene ridotto. Poiché il trattamento prosegue per tutta la vita, è importante una gestione a lungo termine che includa la verifica dell’aderenza ai colliri, la valutazione degli effetti collaterali e la risposta ai cambiamenti di vita (trasloco, nuova malattia sistemica).
QSi esegue un trattamento di riduzione della pressione intraoculare anche nel glaucoma a pressione normale?
A
Sì. Lo studio CNTGS ha dimostrato che una riduzione della pressione intraoculare normale di oltre il 30% riduce il tasso di progressione del danno del campo visivo dal 35% al 12% 5, 11). Anche lo studio EMGT ha mostrato che una riduzione della pressione intraoculare di circa il 25% riduce il rischio relativo di progressione del 50% 6). Nel glaucoma a pressione normale, la pressione intraoculare rimane il fattore di rischio modificabile più importante e la sua riduzione è l’unico trattamento basato sull’evidenza 5).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La teoria biomeccanica della testa del nervo ottico postula che lo stress e la deformazione correlati alla pressione intraoculare sul tessuto connettivo influenzino la lamina cribrosa, la sclera peripapillare, gli assoni, le cellule gliali e l’endotelio vascolare. La lamina cribrosa è un punto strutturale chiave attraverso il quale passano gli assoni delle cellule gangliari retiniche; la sua deformazione e il suo danno costituiscono il punto di partenza del danno assonale. Nel glaucoma a pressione normale, anche con una pressione intraoculare statisticamente normale, può verificarsi un danno assonale a causa di una fragilità strutturale individuale della lamina cribrosa.
Alterazione del trasporto assonale e morte delle cellule gangliari retiniche
La morte delle cellule gangliari retiniche nel glaucoma è principalmente dovuta a danno assonale, il cui sito di origine è considerato la lamina cribrosa della testa del nervo ottico. È stata proposta la teoria della deprivazione di fattori neurotrofici, secondo cui il blocco del trasporto assonale interrompe l’apporto di fattori neurotrofici al corpo cellulare, attivando una via apoptotica attraverso l’accumulo di mitocondri anomali nel corpo cellulare. La via apoptotica coinvolge la famiglia Bcl-2, la cascata delle caspasi, ecc.
Il carico pressorio effettivo sulla testa del nervo ottico è compreso come la differenza tra la pressione intraoculare e la pressione del liquido cerebrospinale retrobulbare (gradiente di pressione translaminare) 4). A parità di pressione intraoculare, se la pressione del liquido cerebrospinale è bassa, il gradiente di pressione translaminare è maggiore e aumenta lo stress sulla lamina cribrosa. Nel glaucoma a pressione normale, è stato suggerito che una diminuzione della pressione del liquido cerebrospinale, piuttosto che un aumento della pressione intraoculare, possa causare un aumento del gradiente di pressione translaminare 4). L’aumento della concentrazione di L-PGDS (lipocalina-prostaglandina D sintasi) nel liquido cerebrospinale dei pazienti con glaucoma a pressione normale suggerisce un’anomalia sistemica della dinamica del liquido cerebrospinale 4).
Nel glaucoma a pressione normale, la disregolazione vascolare a livello della testa del nervo ottico è coinvolta nella patologia. Le emorragie papillari sono frequentemente osservate nel glaucoma a pressione normale e, dopo la loro comparsa, la progressione dei difetti del campo visivo accelera 5). Con l’angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTA), negli occhi glaucomatosi si osserva la scomparsa dei capillari intrapapillari e la perdita dei capillari radiali peripapillari in corrispondenza dei difetti dello strato delle fibre nervose retiniche.
Si ritiene che la patologia coinvolga ipotensione sistemica, fluttuazioni della pressione di perfusione oculare dovute a cali notturni della pressione arteriosa, anomala regolazione del tono vascolare da parte dell’endotelina-1 e disregolazione vascolare primaria. Nei pazienti con emicrania, fenomeno di Raynaud o estremità fredde, la capacità di autoregolazione dei vasi periferici è ridotta, e ciò supporta l’ipotesi che contribuisca alla neuropatia ottica glaucomatosa attraverso fluttuazioni della circolazione oculare 9).
Negli ultimi anni, è stato suggerito che anche la neuroinfiammazione, l’attivazione della microglia e i cambiamenti reattivi degli astrociti siano coinvolti nella neuropatia ottica glaucomatosa. Il rimodellamento del tessuto di supporto intorno alla lamina cribrosa è una risposta cronica allo stress meccanico e può peggiorare l’ambiente di supporto degli assoni. Sono state riportate anche reazioni autoanticorpali e il coinvolgimento del sistema del complemento, e i meccanismi immunitari nel glaucoma a pressione normale sono un’importante area di ricerca futura. Immunità, infiammazione, circolazione e stress meccanico non sono indipendenti ma interagiscono per formare la patologia, e gli interventi terapeutici mirati a un singolo bersaglio spesso non riescono a sopprimere completamente la progressione del danno.
L’insorgenza e la progressione del glaucoma a pressione normale sono comprese come uno squilibrio complesso tra (1) la tolleranza individuale della lamina cribrosa, (2) il gradiente di pressione translaminare (differenza tra pressione intraoculare e pressione del liquido cerebrospinale), (3) la circolazione della testa del nervo ottico (pressione di perfusione oculare e capacità di autoregolazione), (4) il supporto dei fattori neurotrofici, (5) l’immunità e la neuroinfiammazione e (6) la predisposizione genetica. I fattori clinicamente modificabili sono limitati alla pressione intraoculare e alla circolazione sistemica (pressione arteriosa, OSAS, gestione dell’emicrania), quindi l’ottimizzazione di questi due fattori è il fulcro del trattamento 5, 9).
He e Chopra (2023) hanno riportato due casi di pazienti con glaucoma a pressione normale i cui risultati al perimetro Humphrey 24-2 erano nel range normale, ma in cui è stato rilevato per la prima volta uno scotoma paracentrale con il perimetro Humphrey 10-21). Un caso era una donna asiatica con anamnesi di emicrania e ipotensione, l’altro un uomo afroamericano. In entrambi i casi la pressione intraoculare era normale e la diagnosi di glaucoma a pressione normale è stata posta dopo esclusione da parte di uno specialista della retina e di un neuro-oftalmologo. Nei casi sospetti di glaucoma a pressione normale si raccomanda una valutazione completa del campo visivo, inclusa la perimetria Humphrey 10-2.
Cheng et al. (2023) hanno riportato un caso di adenoma ipofisario non funzionante (3,1×2,3×2,8 cm) in un uomo di 65 anni con glaucoma a pressione normale2). L’esame del campo visivo ha rivelato uno scalino nasale associato a emianopsia bitemporale lungo il meridiano verticale, portando a una RM per sospetta lesione intracranica. Dopo la rimozione del tumore, il difetto bitemporale è scomparso.
Ashok et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 72 anni, trattata per diversi anni per glaucoma a pressione normale, che ha presentato un rapido peggioramento unilaterale del campo visivo, ed è stato scoperto un gigantesco aneurisma dell’arteria carotide interna sinistra-arteria oftalmica (16×8 mm)3). Dopo il trattamento con spirali di platino, l’assottigliamento bilaterale dello strato di fibre nervose retiniche è progredito, suggerendo la coesistenza di glaucoma a pressione normale e lesione compressiva.
Dinamica del liquido cerebrospinale e malattie neurodegenerative
Killer e Pircher (2021) hanno discusso la possibilità che i disturbi della dinamica del liquido cerebrospinale nei pazienti con glaucoma a pressione normale condividano meccanismi comuni con altre malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson4). È stata avanzata l’ipotesi che il compartimentamento della guaina del nervo ottico comprometta localmente la circolazione del liquido cerebrospinale e contribuisca alla patologia del glaucoma a pressione normale. La valutazione sistemica della dinamica del liquido cerebrospinale potrebbe in futuro portare alla ricerca di biomarcatori e bersagli terapeutici.
Rivalutazione delle evidenze sui fattori sistemici tramite meta-analisi
In una revisione ombrello di Shen et al. (2024) 9), sono state integrate 36 revisioni sistematiche e meta-analisi, valutando 87 fattori del glaucoma. La pressione di perfusione oculare, la sindrome delle apnee ostruttive del sonno, l’emicrania e l’iperlipidemia sono state classificate come prove suggestive, e gli interventi terapeutici mirati a questi fattori sistemici (revisione dei farmaci antipertensivi, terapia CPAP, gestione dell’emicrania) sono considerati promettenti bersagli terapeutici futuri. L’isteresi corneale è stata classificata come prova altamente suggestiva come fattore predittivo di progressione. Questi fattori sistemici completano il modello tradizionale di gestione del glaucoma incentrato sulla pressione intraoculare, e in futuro si discute la possibilità di un trattamento personalizzato che integri il monitoraggio della pressione di perfusione oculare e punteggi di rischio sistemico.
Tendenze della ricerca sulla neuroprotezione e la terapia genica
Come bersagli terapeutici oltre alla riduzione della pressione intraoculare, la neuroprotezione, la rigenerazione nervosa e la terapia genica sono esplorate nella ricerca di base e clinica. I bersagli molecolari per la neuroprotezione del nervo ottico includono il fattore di trascrizione Brn-3, il BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello), il CNTF (fattore neurotrofico ciliare), ecc., e sono stati riportati risultati promettenti in modelli animali. L’effetto protettivo del campo visivo indipendente dalla pressione intraoculare del tartrato di brimonidina, dimostrato in LoGTS 10), ha suggerito un potenziale di neuroprotezione attraverso i recettori α2, ma gli studi di follow-up su larga scala sono limitati. Come terapia genica, sono in fase di studio interventi su geni associati al glaucoma come MYOC e OPTN, nonché l’introduzione di geni per ripristinare la funzione della via di deflusso dell’umore acqueo. Tutti questi approcci lasciano molte sfide prima dell’introduzione clinica e non costituiscono trattamenti consolidati.
Previsione della progressione tramite intelligenza artificiale
Vengono anche studiati approcci che utilizzano l’apprendimento profondo per analizzare lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche e i dati del campo visivo per prevedere il rischio di progressione. I tentativi di prevedere la progressione futura da casi di glaucoma a pressione normale precoce potrebbero portare a una definizione personalizzata della pressione intraoculare target e all’ottimizzazione degli intervalli di follow-up. Tuttavia, l’applicazione clinica richiede in questa fase una validazione esterna multicentrica e non sostituisce il normale processo decisionale clinico.
He JZ, Chopra V. Unusual Presentations of Low-Tension Glaucoma. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:115-120.
Cheng AM, Schecter S, Komotar RJ, Tsai J, Gupta SK. Pituitary Macroadenoma with Optic Cupping Masquerading as Normal Tension Glaucoma. Int Med Case Rep J. 2023;16:419-423.
Ashok S, Pilling A, Lee-Kwen P, Guterman LR, Weiner A. Normal-Tension Glaucoma Complicated by a Giant Internal Carotid-Ophthalmic Artery Aneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:3878152.
Killer HE, Pircher A. Are Generalized Reduced Cerebrospinal Fluid Dynamics and Optic Nerve Sheath Compartmentation Sequential Steps in the Pathogenesis of Normal-Tension Glaucoma? Eye Brain. 2021;13:157-158.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.
American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern. AAO; 2025.
Shen RY, Zhang Y, Chen LJ, et al. Ocular and Systemic Risk Factors and Biomarkers for Primary Glaucoma: An Umbrella Review of Systematic Reviews With Meta-Analyses. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024.
Krupin T, Liebmann JM, Greenfield DS, Ritch R, Gardiner S; Low-Pressure Glaucoma Study Group. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2011;151(4):671-681.
Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group. Comparison of glaucomatous progression between untreated patients with normal-tension glaucoma and patients with therapeutically reduced intraocular pressures / The effectiveness of intraocular pressure reduction in the treatment of normal-tension glaucoma. Am J Ophthalmol. 1998;126(4):487-497, 498-505.
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