Il glaucoma esfoliativo (glaucoma pseudoesfoliativo: PXG) è un glaucoma ad angolo aperto secondario associato alla sindrome da esfoliazione (sindrome pseudoesfoliativa: PXF/PEX). Materiale esfoliativo, una proteina fibrillare granulare anomala, si deposita progressivamente in vari tessuti del segmento anteriore, aumentando la resistenza al deflusso dell’umore acqueo nel trabecolato e innalzando la pressione intraoculare. È la forma più frequente di glaucoma ad angolo aperto secondario2)3).
Il materiale esfoliativo non si limita ai tessuti intraoculari (bordo pupillare, capsula anteriore del cristallino, zonule di Zinn, angolo, corpo ciliare, endotelio corneale), ma si deposita anche in tessuti sistemici come pelle, cuore, polmoni e fegato, rendendolo una malattia sistemica.
La PXF è comune negli anziani, colpendo circa il 4% delle persone di età pari o superiore a 70 anni. Lo studio di Hisayama ha riportato una prevalenza della sindrome da esfoliazione del 3,4% nelle persone di età pari o superiore a 50 anni. Il 15-26% dei pazienti con PXF sviluppa PXG entro 5 anni e circa il 50% riceve alla fine una diagnosi di glaucoma2)3). La velocità di progressione del PXG è circa tre volte superiore a quella del POAG e al momento della diagnosi spesso è già presente un difetto avanzato del campo visivo3).
Variazione giornaliera della pressione intraoculare
Elevata3)
Relativamente bassa
Velocità di progressione
Circa 3 volte più rapida3)
Lenta
Danno del campo visivo al momento della diagnosi
Spesso avanzato3)
Spesso rilevato precocemente
Difficoltà chirurgica (con concomitante intervento di cataratta)
Elevata
Standard
PXF/PXG è stato associato a malattie sistemiche. Sono state segnalate associazioni con malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, arteriosclerosi, aneurisma dell’aorta addominale, ipoacusia neurosensoriale, ernia inguinale e prolasso degli organi pelvici nelle donne2)3).
QQual è la differenza tra sindrome da esfoliazione e glaucoma esfoliativo?
A
La sindrome da esfoliazione (PXF) è una malattia sistemica in cui il materiale di esfoliazione si deposita nel segmento anteriore dell’occhio e nei tessuti di tutto il corpo. Il glaucoma esfoliativo (PXG) si riferisce a una condizione in cui, in associazione con PXF, si sviluppano un aumento della pressione intraoculare e una neuropatia ottica glaucomatosa2)3). Non tutti i pazienti con PXF sviluppano PXG; alla fine circa il 50% viene diagnosticato con glaucoma. Anche nella fase di solo PXF, si raccomanda un follow-up con misurazione della pressione intraoculare almeno una volta all’anno1).
Depositi di materiale esfoliativo sulla capsula anteriore del cristallino e pattern a doppio anello nel glaucoma esfoliativo
Elhawy E, et al. Pseudoexfoliation syndrome, a systemic disorder with ocular manifestations. Hum Genomics. 2012. Figure 1. PMCID: PMC3500235. License: CC BY.
Fotografia del segmento anteriore in midriasi che mostra depositi grigio-biancastri di materiale esfoliativo sulla capsula anteriore del cristallino, formando un caratteristico pattern a doppio anello composto da un disco centrale e una banda periferica. Immagine rappresentativa dei segni clinici del glaucoma esfoliativo.
I sintomi soggettivi del PXG sono simili a quelli del glaucoma primario ad angolo aperto e spesso sono asintomatici nelle fasi iniziali. Poiché è unilaterale e progredisce lentamente, spesso passa inosservato e viene scoperto solo con difetti del campo visivo avanzati. In caso di improvviso aumento della pressione intraoculare, possono verificarsi dolore oculare, visione offuscata e aloni. Uno spostamento anteriore del cristallino può causare miopia. A causa delle ampie fluttuazioni giornaliere della pressione intraoculare, una singola misurazione può non rilevare l’ipertensione 3).
Materiale esfoliativo: Sostanza bianca fibrillare si deposita sul bordo pupillare e sulla capsula anteriore del cristallino. Sulla capsula anteriore si osserva una struttura a tre strati (pattern a occhio di bue): disco centrale (zona chiara centrale), zona intermedia (senza depositi) e banda periferica. La banda periferica è presente in tutti i casi e può essere visibile solo dopo dilatazione.
Scarsa dilatazione pupillare: L’atrofia dell’epitelio pigmentato dell’iride determina un bordo pupillare rosicchiato (pupilla a tarlo) 2)3).
Facodonesi e sublussazione del cristallino: Il danno progressivo della zonula di Zinn può causare facodonesi o sublussazione del cristallino. Se la profondità della camera anteriore differisce tra i due occhi, si deve sospettare una debolezza zonulare sul lato più piatto 3).
Segni nell’occhio pseudofachico: Dopo l’intervento di cataratta, depositi di materiale esfoliativo possono comparire sulla superficie della IOL o sul bordo pupillare. Il pattern di deposito è diverso da quello dell’occhio fachico e si concentra nella zona intermedia 8).
Segni dell'angolo e del nervo ottico
Linea di Sampaolesi: Pigmentazione ondulata anteriormente alla linea di Schwalbe, segno caratteristico del glaucoma esfoliativo 2)3).
Pigmentazione trabecolare: Pigmentazione intensa e disomogenea, descritta come aspetto a ‘sale e pepe’. Il pigmento non è distribuito uniformemente su tutta la circonferenza del trabecolato 3).
Chiusura secondaria dell’angolo: A causa dello spostamento anteriore del cristallino per debolezza zonulare, può verificarsi una chiusura secondaria dell’angolo nel 9-18% dei casi.
Papilla ottica: presenta neuropatia ottica glaucomatosa. L’allargamento dell’escavazione e l’assottigliamento del bordo progrediscono rapidamente, e al momento della diagnosi spesso sono già presenti gravi danni del campo visivo e del nervo ottico2)3).
Senza dilatazione pupillare, in circa il 20% dei casi si può non notare il materiale esfoliativo. Anche se scoperto unilateralmente, un aumento della pigmentazione trabecolare dell’occhio controlaterale può essere il segno più precoce, quindi è indispensabile un esame dettagliato di entrambi gli occhi.
La causa del PXG è la produzione e il deposito di proteine fibrillari granulari anomale (materiale esfoliativo) nella sindrome da esfoliazione2)3).
Gene LOXL1: I polimorfismi del gene lisil ossidasi-simile 1 (LOXL1), coinvolto nella biosintesi delle fibre elastiche, sono i fattori di predisposizione genetica più fortemente associati al PXF2)3). I polimorfismi a singolo nucleotide rappresentativi sono rs3825942 (G153D) e rs1048661 (R141L). In Giappone, circa la metà della popolazione è portatrice di polimorfismi ad alto rischio.
Età: Insorge dopo i 50 anni, con un rapido aumento della frequenza dopo i 70 anni2)3).
Etnia: La prevalenza è elevata nelle popolazioni scandinave e mediterranee, e si osserva anche con una certa frequenza negli asiatici orientali.
Fattori ambientali: L’esposizione ai raggi UV e lo stress ossidativo sono considerati fattori che ne favoriscono la produzione. Anche in presenza di alleli ad alto rischio di LOXL1, la maggior parte delle persone non sviluppa PXF, suggerendo il coinvolgimento di fattori ambientali2)3).
Comorbilità sistemiche: Sono state riportate associazioni con malattia coronarica, infarto miocardico, malattie cerebrovascolari, arteriosclerosi, aneurisma dell’aorta addominale, ipoacusia neurosensoriale ed ernia inguinale2)3).
Gli alleli di rischio non sono coerenti tra le popolazioni; un allele considerato ad alto rischio in una popolazione può essere protettivo in un’altra. Anche all’interno della stessa popolazione, la maggior parte delle persone con polimorfismi ad alto rischio non sviluppa PXF.
La diagnosi di PXG si basa principalmente sui reperti clinici all’esame con lampada a fessura.
Esame con lampada a fessura: Conferma della presenza di materiale esfoliativo sul bordo pupillare e sulla capsula anteriore del cristallino. Il materiale esfoliativo sul bordo pupillare è più facilmente visibile in miosi, mentre quello sulla superficie anteriore del cristallino si osserva dopo dilatazione. La banda periferica può essere visibile solo dopo la dilatazione, quindi l’esame in midriasi è indispensabile.
Esame dell’angolo: Confermare la linea di Sampaolesi e un’elevata pigmentazione trabecolare 2)3). La distribuzione disomogenea del pigmento è utile per la differenziazione dal glaucoma pigmentario.
Misurazione della pressione intraoculare: La misurazione con il tonometro ad applanazione di Goldmann (GAT) è lo standard 1). A causa delle ampie variazioni diurne, si raccomandano misurazioni multiple in diversi momenti della giornata anziché una singola misurazione.
Esame del campo visivo: Valutazione dei difetti del campo visivo con il perimetro statico Humphrey (programmi 30-2 e 10-2).
OCT: Valutare l’assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) e dello strato delle cellule gangliari (GCC).
OCTA: È stata riportata una riduzione della densità vascolare (VD) peripapillare e maculare 4).
Linea di Sampaolesi, materiale esfoliativo al margine pupillare
Fuso di Krukenberg, transilluminazione iridea
Meccanismo patogenetico
Deposito di materiale esfoliativo nel trabecolato
Liberazione di pigmento dalla superficie posteriore dell’iride
QQuali sono i punti chiave per la diagnosi differenziale con il glaucoma primario ad angolo aperto?
A
Il punto più importante è la conferma del materiale esfoliativo. Eseguire un esame in midriasi e osservare attentamente il margine pupillare e la capsula anteriore del cristallino (in particolare la banda periferica). All’angolo, la linea di Sampaolesi e una pigmentazione disomogenea sono caratteristiche del PXG2)3). Il PXG presenta generalmente livelli di pressione intraoculare più elevati rispetto al glaucoma primario ad angolo aperto, e le fluttuazioni giornaliere della PIO tendono ad essere maggiori3). La differenziazione dal glaucoma primario ad angolo aperto è importante perché influisce direttamente sulla strategia terapeutica (necessità di una riduzione aggressiva della PIO, tempistica chirurgica)1).
La strategia terapeutica di base segue quella del glaucoma primario ad angolo aperto, con l’obiettivo di ridurre la pressione intraoculare1)2). Tuttavia, poiché il PXG presenta ampie fluttuazioni pressorie e una progressione della neuropatia ottica glaucomatosa più rapida rispetto al POAG, si raccomanda una riduzione aggressiva della PIO (grado di raccomandazione 1B)1). La PIO target viene individualizzata in base allo stadio, alla PIO senza trattamento e ad altri fattori di rischio, e viene rivalutata regolarmente.
La prima scelta sono i colliri a base di analoghi delle prostaglandine (PG)1). Se la PIO target non viene raggiunta in monoterapia, si associano i seguenti farmaci:
Analoghi delle prostaglandine: latanoprost, travoprost, tafluprost, ecc. Favoriscono il deflusso uveosclerale dell’umore acqueo
Beta-bloccanti: timololo, ecc. Inibiscono la produzione di umore acqueo (controindicati in caso di asma bronchiale, blocco atrioventricolare)
Inibitori dell’anidrasi carbonica: colliri a base di dorzolamide/brinzolamide, acetazolamide orale. Soppressione della produzione di umore acqueo
Agonisti alfa-2: collirio alla brimonidina
Inibitori di ROCK (Rho chinasi): collirio al ripasudil. Favoriscono il deflusso dell’umore acqueo attraverso il trabecolato
Colliri combinati: considerati in caso di politerapia per migliorare l’aderenza
A causa della marcata pigmentazione dell’angolo, la trabeculoplastica laser (ALT / trabeculoplastica laser selettiva: SLT) è relativamente efficace1)2). La 5a edizione delle linee guida cliniche per il glaucoma riporta che la ricostruzione della via di deflusso e la trabeculoplastica laser nel PXG determinano una riduzione della pressione intraoculare maggiore rispetto al POAG (grado di raccomandazione 1B)1).
Tuttavia, l’effetto a lungo termine è limitato e in molti casi l’efficacia diminuisce dopo alcuni anni. Si tratta fondamentalmente di una misura ponte prima dell’intervento chirurgico o di una soluzione di emergenza quando l’intervento è difficile a causa delle condizioni generali o di circostanze sociali. Nei risultati a 6 anni dello studio LiGHT, la strategia SLT iniziale per POAG e ipertensione oculare ha mostrato una prognosi visiva uguale o superiore alla strategia con colliri, e la SLT viene rivalutata come strategia terapeutica iniziale11).
Poiché molti casi presentano già ipertensione oculare elevata e danni avanzati del campo visivo al momento della diagnosi, è spesso necessaria una sufficiente riduzione della pressione intraoculare e, in caso di progressione del danno del campo visivo, si considera un intervento precoce1).
Chirurgia del glaucoma
Trabeculectomia: è il trattamento di prima scelta nei casi di pressione intraoculare molto elevata o danno avanzato del campo visivo1). L’uso concomitante di mitomicina C è standard.
Trabeculotomia: efficace, ma nei casi con pressione intraoculare preoperatoria molto elevata potrebbe non fornire una riduzione sufficiente e in alcuni casi la pressione può aumentare nuovamente dopo alcuni anni.
Ricostruzione della via di deflusso / MIGS: nel PXG è stata riportata una riduzione della pressione intraoculare maggiore rispetto al POAG1). L’introduzione di MIGS durante l’intervento di cataratta contribuisce anche a ridurre il numero di colliri.
Sindrome di Wipe-out: dopo chirurgia filtrante per PXG avanzato è stata riportata una perdita irreversibile della visione centrale5). Si ritiene che sia dovuta a ipotonia postoperatoria e disfunzione del corpo ciliare.
Precauzioni per l'intervento di cataratta
Gestione della scarsa dilatazione pupillare: Considerare la preparazione di retrattori iridei o anello di Malyugin 6)10)
Gestione della fragilità delle zonule di Zinn: Si raccomanda l’inserimento di un anello di tensione capsulare (CTR). Eseguire una capsuloresi circolare continua (CCC) di almeno 6 mm per prevenire la contrazione capsulare anteriore. Ridurre il carico sulle zonule con manipolazione ecografica delicata e tecniche di divisione del nucleo 6)10)
Lussazione tardiva postoperatoria della IOL: La PXF è la causa più frequente di lussazione tardiva della IOL, con un aumento del rischio di circa 6 volte segnalato 9). Il follow-up a lungo termine è essenziale
Sindrome UGH: Anche con IOL in-the-bag, l’instabilità del complesso IOL-sacco dovuta a instabilità zonulare può sfregare l’iride, causando ifemi ricorrenti e aumento della pressione intraoculare7)
QQuali sono i punti da considerare nella chirurgia della cataratta?
A
La chirurgia della cataratta nei pazienti con PXF presenta tre problemi principali. Primo, scarsa dilatazione pupillare, per cui preparare retrattori iridei o anello di Malyugin 6)10). Secondo, fragilità delle zonule di Zinn, che richiede manipolazione delicata e uso di CTR. Eseguire una capsuloresi circolare continua di almeno 6 mm per prevenire la contrazione capsulare anteriore 10). Terzo, rischio di lussazione tardiva della IOL, che richiede follow-up a lungo termine 6)9). Il rischio di prolasso vitreale è 5-10 volte superiore al normale. Nei pazienti anziani in terapia con più colliri, l’esecuzione di un MIGS contemporaneamente alla chirurgia della cataratta può essere un’opzione per ridurre il numero di colliri 1).
Il materiale esfoliativo è una proteina fibrillare granulare anomala, con un nucleo proteico circondato da complessi zuccherini 2)3). Viene prodotto da diverse cellule del segmento anteriore, tra cui cellule epiteliali ciliari non pigmentate, cellule endoteliali trabecolari e cellule epiteliali del cristallino equatoriale anteriore. Si ritiene che lo stress ossidativo ne promuova la produzione.
Il materiale esfoliativo prodotto viene rilasciato nello spazio extracellulare e si deposita progressivamente sulle zonule di Zinn, sul bordo pupillare, sulla capsula anteriore del cristallino, sul trabecolato e sull’endotelio corneale. Si trova anche in tessuti sistemici come pelle, cuore, polmoni e fegato 2)3).
Meccanismo dell’aumento della pressione intraoculare
Il deposito di materiale esfoliativo nel trabecolato aumenta la resistenza al deflusso dell’umore acqueo, che è la causa principale dell’aumento della pressione intraoculare. Inoltre, sono coinvolti i seguenti meccanismi.
Produzione di materiale esfoliativo da parte delle stesse cellule trabecolari
Fagocitosi dei granuli di pigmento da parte delle cellule trabecolari
Deposito anomalo di matrice extracellulare dovuto all’inibizione della produzione di fibre elastiche
Rilascio eccessivo di pigmento a causa dell’atrofia dell’epitelio pigmentato dell’iride e conseguente carico pigmentario trabecolare
Studi OCTA hanno dimostrato che la densità vascolare peripapillare e maculare negli occhi con PXG è significativamente ridotta rispetto agli occhi di controllo 4). Si ritiene che il materiale esfoliativo si accumuli nelle cellule endoteliali, nelle cellule muscolari lisce e nei periciti dei piccoli vasi, causando disturbi della regolazione microcircolatoria e occlusione vascolare 4).
Il fatto che il PXG progredisca più rapidamente del POAG anche quando la pressione intraoculare è controllata suggerisce l’esistenza di meccanismi patogenetici indipendenti dalla pressione intraoculare4). È stato riportato che la lamina cribrosa negli occhi con PXG è più sottile e meno rigida rispetto agli occhi con POAG4).
Il deposito di materiale esfoliativo sulle zonule di Zinn provoca un progressivo indebolimento. Ciò causa instabilità del cristallino, spostamento anteriore, miopia e blocco angolare secondario. Contribuisce anche all’aumento delle complicanze durante l’intervento di cataratta e alla lussazione tardiva del complesso IOL-sacco capsulare6)9).
In una revisione sistematica di Chatziralli et al., è stato costantemente riportato che la VD peripapillare e maculare negli occhi con PXG è significativamente ridotta rispetto agli occhi di controllo 4). I confronti tra PXG e POAG hanno dato risultati contrastanti, con alcuni studi che riportano una VD più bassa nel PXG e altri che non mostrano differenze 4). La VD peripapillare è particolarmente compromessa nelle regioni inferonasale e nasale, suggerendo che la parte nasale della lamina cribrosa è vulnerabile al danno glaucomatoso 4).
Deposito di materiale esfoliativo negli occhi pseudofachici
Park et al. hanno riportato rari casi di deposito di materiale esfoliativo sulla superficie dell’IOL in occhi pseudofachici 8). Compare da 2 a 20 anni dopo l’intervento di cataratta e il pattern di deposito è diverso da quello degli occhi fachici, concentrandosi nella parte intermedia. Poiché il materiale esfoliativo sull’IOL può essere un segno di progressione da PXF a PXG, si raccomanda un esame regolare con lampada a fessura in midriasi8).
Nuove tecniche per la gestione della lussazione dell’IOL
Nakagawa et al. hanno riportato una fissazione sclerale secondaria dell’IOL con preservazione del sacco capsulare in occhi afachici con fragilità zonulare da PXF che rendeva difficile l’inserimento dell’IOL6). La preservazione del sacco previene l’ernia vitreale intraoperatoria, riduce l’iridodonesi e impedisce il capture pupillare dell’IOL6).
Erdinest et al. hanno riportato una fissazione sclerale dell’IOL mediante tecnica di sutura triangolare (TST) 9). Questa tecnica crea un solco artificiale con una sutura di prolene triangolare per sostenere l’IOL, con stabilità confermata fino a 4 anni 9). Nei pazienti con PXF, il rischio di lussazione dell’IOL è circa 6 volte maggiore, quindi queste nuove tecniche sono clinicamente importanti 9).
Park et al. hanno riportato una sindrome UGH verificatasi in un paziente con PXG con IOL in-the-bag 7). Il movimento asintomatico del complesso IOL-sacco dovuto a instabilità zonulare ha sfregato la superficie posteriore dell’iride, causando ifemi ricorrenti ed emorragia intracapsulare 7). Nei pazienti in terapia anticoagulante, il sanguinamento tende a prolungarsi 7).
Rivalutazione della strategia SLT di prima linea (studio LiGHT)
Il follow-up a 6 anni dello studio LiGHT ha mostrato che la strategia SLT di prima linea per POAG e ipertensione oculare offriva una qualità di vita visiva e una preservazione del campo visivo almeno equivalenti alla strategia con colliri, con un tasso di conversione alla chirurgia invasiva significativamente inferiore 11). Sebbene il PXG non fosse l’obiettivo principale dello studio LiGHT, è noto che il PXG con forte pigmentazione angolare risponde bene alla SLT, quindi c’è margine per considerare attivamente la SLT come opzione terapeutica precoce 1)11). Tuttavia, l’attenuazione a lungo termine dell’effetto della SLT nel PXG rimane una sfida, e sono indispensabili una valutazione continua della pressione intraoculare e del campo visivo.
QCome gestire il rischio di lussazione dell'IOL?
A
Nei pazienti con PXF, il rischio di lussazione dell’IOL è circa 6 volte maggiore 9). La prevenzione si basa sull’uso di un CTR, una capsulorexi circolare continua di almeno 6 mm e una manipolazione chirurgica atraumatica 6)10). In caso di lussazione, la fissazione sclerale dell’IOL è un’opzione. Sono state riportate nuove tecniche come il metodo di preservazione del sacco capsulare6) e la tecnica di sutura triangolare 9). È indispensabile un follow-up a lungo termine, verificando alla lampada a fessura segni di mobilità o decentramento dell’IOL.
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