La cheratite interstiziale (IK) è un’infiammazione non ulcerativa e non suppurativa dello stroma corneale1). Non coinvolge direttamente l’epitelio o l’endotelio ed è caratterizzata principalmente da infiltrazione linfocitaria e neovascolarizzazione dello stroma. Si presenta come via finale comune di molte malattie corneali; l’infiammazione e l’invasione vascolare portano alla cicatrizzazione stromale e alla riduzione della vista.
L’incidenza complessiva della cheratite interstiziale è rara e rappresenta solo il 3 % di tutti i trapianti di cornea eseguiti negli Stati Uniti. Negli USA, l’HSV (virus herpes simplex) e la sifilide rappresentano oltre il 50 % dei casi.
La cheratite interstiziale lineare è un sottotipo estremamente raro di IK, caratterizzato da infiltrati stromali lineari orizzontali1). Dal 1926, solo 14 casi sono stati riportati in letteratura1). L’eziologia è sconosciuta, ma si ipotizza un meccanismo autoimmune1).
QQuali sono le cause della cheratite interstiziale?
A
Le cause della cheratite interstiziale si dividono in infettive e immuno-mediate. Tra le cause infettive, l’HSV (virus herpes simplex) e la sifilide sono le più comuni, seguite da virus varicella-zoster (fuoco di Sant’Antonio), tubercolosi e malattia di Lyme. Tra le cause immuno-mediate sono note la sindrome di Cogan, la sarcoidosi e l’idradenite suppurativa. Poiché l’identificazione della malattia di base è fondamentale per determinare la strategia terapeutica, è indispensabile una valutazione sistemica completa.
Jingjing Su, Ke Liu, Xiaofang Wu, Baotao Lin, et al. Case Report: Confocal microscopy in the early diagnosis of microsporidial keratitis 2026 Jan 15 Front Med (Lausanne).; 12:1745070 Figure 1. PMCID: PMC12852027. License: CC BY.
A sinistra: immagine alla lampada a fessura che mostra opacità diffusa dello stroma corneale e segni infiammatori. A destra: la colorazione con fluoresceina non mostra difetti epiteliali evidenti, indicando che la lesione è principalmente a livello stromale.
La diminuzione dell’acuità visiva e la visione offuscata sono i sintomi più comuni. Sono caratteristici la fotofobia marcata e il dolore. Possono essere presenti anche arrossamento, sensazione di corpo estraneo e lacrimazione.
Iperemia congiuntivale: si osserva iniezione ciliare.
Opacità corneale: si presenta in vari pattern: diffuso, a ventaglio, centrale, circonferenziale.
Neovascolarizzazione stromale: si osserva invasione vascolare nello stroma profondo. Nell’IK erpetica presenta un aspetto a «patch a salmone»4).
Edema corneale: può essere accompagnato da edema stromale ed epiteliale. Nella cheratite disciforme si osserva un edema stromale rotondo con pieghe della membrana di Descemet8).
Precipitati endoteliali: nella cheratite disciforme erpetica si osservano KP di piccole e medie dimensioni al centro della lesione8).
Reperti in fase quiescente e complicanze
Vasi fantasma: dopo la regressione della neovascolarizzazione attiva, rimangono vasi collassati. Un reperto caratteristico dell’IK.
Cicatrici corneali: opacità stromale compatta che si verifica dopo la risoluzione dell’infiammazione, classificata in nubecola, macula e leucoma in base alla gravità.
Cheratopatia lipidica: deposito di colesterolo e fosfolipidi secondario a neovascolarizzazione profonda. Può presentarsi come strie radiali (cheratopatia a lana d’acciaio)4).
Ipoestesia corneale: Nell’IK erpetica la ridotta sensibilità corneale è importante come ausilio diagnostico4)8).
La cheratite interstiziale erpetica è una delle cause più comuni nei paesi sviluppati. Si tratta di una reazione immunitaria dell’ospite (reazione di ipersensibilità ritardata) contro l’HSV nello stroma corneale8). Le forme cliniche principali sono la cheratite disciforme e la cheratite necrotizzante8). Le recidive ripetute portano alla progressione dell’invasione vascolare e della formazione di cicatrici.
La cheratite interstiziale sifilitica è causata nel 90% dei casi dalla sifilide congenita e insorge nella prima adolescenza. Nella maggior parte dei casi è bilaterale; se non trattata, guarisce spontaneamente in mesi o anni, ma lascia cicatrici severe. Nei casi pediatrici di sifilide congenita, l’aumento della pressione intraoculare indotto da steroidi rappresenta un problema nella gestione2).
La sindrome di Cogan è una rara vasculite autoimmune caratterizzata da cheratite interstiziale e disturbi vestibolari6). In una revisione della letteratura su 55 casi pediatrici, il 62% presentava IK e il 36% uveite6). Nel 16% dei casi si è verificata aortite, che può causare complicanze cardiovascolari fatali6). La sindrome di Cogan atipica può associarsi a vasculite retinica ostruttiva7).
L’idradenite suppurativa (HS) è stata descritta come una rara causa di IK3). Le complicanze oculari nei pazienti con HS si verificano nel 13,89% dei casi e si ritiene che l’IK sia dovuta a un meccanismo autoimmune3). In alcuni casi si osserva un elevato titolo di c-ANCA3). Nell’IK associata a HS sono stati riportati casi gravi con assottigliamento corneale progressivo ed ectasia che hanno portato a perforazione5).
La cheratite interstiziale è una diagnosi clinica basata sui reperti di una cheratite stromale non ulcerativa con neovascolarizzazione stromale profonda. Oltre a una visita oculistica completa, è essenziale una valutazione sistemica per identificare la malattia di base.
La sierologia per la sifilide (RPR/VDRL + FTA-ABS) dovrebbe essere eseguita in tutti i casi di cheratite interstiziale, poiché si tratta di una causa trattabile che rappresenta una percentuale significativa dei casi.
La diagnosi definitiva di IK erpetica si basa sull’isolamento virale, ma nella pratica ciò è difficile 8). La diagnosi viene posta sulla base dell’anamnesi di cheratite erpetica, della ricorrenza, della ridotta sensibilità corneale e del rilevamento del DNA virale mediante PCR 8).
La tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) è utile per la valutazione della cheratite interstiziale. Nella cheratite interstiziale non infettiva si osserva una lesione iperriflettente locale ben definita nello stroma medio, che può essere accompagnata da aree iporiflettenti di edema sopra e sotto di essa. Dopo il trattamento, l’area iperriflettente diventa più densa e come sequele permangono assottigliamento corneale e iperriflettività stromale profonda (cicatrice). Nella cheratite interstiziale lineare si osserva un’area iperriflettente limitata allo stroma anteriore 1). La microscopia confocale (IVCM) mostra strutture iperriflettenti aghiformi e contribuisce alla valutazione dell’infiammazione stromale 1).
In caso di sospetta sindrome di Cogan, l’esame audiometrico è obbligatorio6)7). La Risonanza Magnetica con contrasto può evidenziare una labirintite dell’orecchio interno, risultando utile per la diagnosi6). Si raccomanda inoltre un ecocardiogramma per la valutazione dell’aortite6).
QQuali esami sono necessari per la cheratite interstiziale?
A
Nella cheratite interstiziale, oltre agli esami oculistici (microscopia con lampada a fessura, tonometria, test di sensibilità corneale), è importante la ricerca della malattia di base. La sierologia per la sifilide è obbligatoria in tutti i casi. In caso di sospetto herpes, la rilevazione del DNA virale tramite PCR è un utile supporto diagnostico. In caso di possibile sindrome di Cogan, si raccomandano audiometria ed ecocardiografia. L’AS-OCT e la microscopia confocale sono utili per una valutazione dettagliata delle lesioni stromali.
Colliri steroidei: Sono il pilastro del trattamento della cheratite interstiziale, efficaci nell’alleviare i sintomi acuti e nel sopprimere la cicatrizzazione e la neovascolarizzazione. Nei casi gravi si inizia con uno steroide potente come il betametasone, con riduzione graduale nell’arco di mesi8).
Unguento oftalmico di aciclovir: Nella cheratite interstiziale erpetica è obbligatoria la combinazione con colliri steroidei8). L’uso di soli steroidi senza unguento di aciclovir porta a frequenti recidive e riacutizzazioni8).
Colliri di tacrolimus: In un bambino con cheratite interstiziale sifilitica che aveva sviluppato un aumento della pressione intraoculare indotto da steroidi, il tacrolimus 0,03% collirio si è rivelato efficace2). Per circa 3 anni non si sono verificati recidive e la pressione intraoculare è rimasta normale2).
Immunosoppressione sistemica: Nella cheratite interstiziale associata a HS, la combinazione di adalimumab e MMF (micofenolato mofetile) si è rivelata efficace5). Nella sindrome di Cogan, infliximab è considerato efficace per il miglioramento della funzione uditiva6).
Terapia chirurgica
Trapianto di cornea: Indicato in caso di cicatrici corneali gravi che non rispondono alla terapia farmacologica. Tuttavia, il rischio di rigetto è elevato a causa di precedenti infiammazioni e neovascolarizzazione.
Gestione della perforazione: Nei casi di perforazione corneale associata a IK correlata a HS, è stato eseguito un rivestimento con lembo congiuntivale quando la chiusura con colla cianoacrilata era insufficiente5).
Trattamento della malattia di base: Nella sifilide, la terapia antibiotica sistemica è essenziale e viene condotta attivamente indipendentemente dalla cheratite. Nella sindrome di Cogan, oltre agli steroidi sistemici, vengono presi in considerazione i farmaci biologici6).
Nella cheratite interstiziale erpetica, oltre alla soppressione della risposta immunitaria con colliri steroidei, è necessario l’uso concomitante di un unguento oftalmico di aciclovir. Se si utilizzano solo colliri steroidei senza unguento di aciclovir, si verificano facilmente recidive e riacutizzazioni.8)
QCosa bisogna tenere presente nel trattamento della cheratite interstiziale?
A
La cosa più importante è identificare e trattare adeguatamente la malattia di base. Nella cheratite erpetica, i colliri steroidei e l’unguento oculare di aciclovir devono essere usati sempre in combinazione. L’uso di soli steroidi aumenta il rischio di recidiva. Nella cheratite sifilitica è indispensabile una terapia antibiotica sistemica. Con l’uso prolungato di steroidi è necessario monitorare l’aumento della pressione intraoculare e la cataratta, con particolare attenzione al controllo pressorio nei bambini. Nella sindrome di Cogan, un trattamento sistemico precoce è importante per prevenire la sordità irreversibile.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
La fisiopatologia della cheratite interstiziale varia significativamente a seconda dell’eziologia.
La cheratite interstiziale erpetica è una condizione in cui la risposta immunitaria e infiammatoria dell’ospite all’HSV si verifica nello stroma corneale8). Si differenzia dalla forma epiteliale perché la reazione immunitaria è predominante rispetto alla replicazione virale. La cheratite discoidale è una condizione in cui una reazione di ipersensibilità ritardata causa un’opacità stromale rotonda e un edema8). La cheratite necrotizzante è caratterizzata da recidive ripetute e invasione vascolare, in cui i neutrofili infiltrano lo stroma in corrispondenza di complessi antigene-anticorpo virali, provocando un’opacità corneale più densa8). Istologicamente si osserva infiltrazione linfocitaria tra gli strati stromali senza ulcerazione superficiale e una neovascolarizzazione estesa.
Cheratite interstiziale sifilitica è considerata una reazione immunitaria contro gli antigeni della sifilide nello stroma corneale. Nella sifilide congenita, i patogeni penetrano nella cornea, ma è la reazione immunitaria, non l’infezione attiva, a costituire il principale meccanismo infiammatorio. Mentre la terapia steroidea è efficace, il solo trattamento sistemico ha un effetto limitato sull’infiammazione corneale.
Sindrome di Cogan: nella patogenesi è suggerito il coinvolgimento di autoanticorpi anti-DEP-1/CD1486). DEP-1/CD148 è presente nell’endotelio, nelle cellule nervose e gliali e nell’orecchio interno, spiegando il coinvolgimento multiorgano6). Questi anticorpi mostrano reattività crociata con le proteine strutturali del reovirus di tipo III, suggerendo che un’infezione possa fungere da fattore scatenante6). Nella sindrome di Cogan pediatrica, gli steroidi sistemici hanno indotto remissione dei sintomi oculari nel 69 % dei casi, ma nel 56 % dei pazienti è rimasta una sordità grave o completa6).
Cheratite interstiziale associata a idrosadenite suppurativa (HS): si ritiene che citochine proinfiammatorie come TNF-α e IFN-γ inducano l’infiammazione stromale corneale5). Nell’IK associata a HS, nonostante l’assenza di ulcerazione corneale, si verifica un’ectasia progressiva (cheratectasia) che può portare alla perforazione5).
I reperti di imaging della cheratite interstiziale lineare sono stati descritti in dettaglio con AS-OCT e IVCM1). L’AS-OCT mostra aree iperriflettenti limitate allo stroma anteriore, mentre l’IVCM ha rivelato strutture iperriflettenti aghiformi su tutto lo spessore stromale1). Ciò include il primo caso riportato in un paziente con precedente LASIK, che deve essere riconosciuto come diagnosi differenziale dopo chirurgia refrattiva1).
I colliri a base di tacrolimus stanno emergendo come una nuova opzione terapeutica per la cheratite interstiziale sifilitica2). In un caso pediatrico in cui l’uso prolungato di steroidi era difficile a causa dell’aumento della pressione intraoculare indotto da steroidi, il tacrolimus 0,03% collirio è stato efficace per circa 3 anni nel prevenire le recidive e mantenere la pressione intraoculare normale2). È stato riportato un effetto terapeutico più forte rispetto ai colliri di ciclosporina2).
L’associazione tra idrosadenite suppurativa e cheratite interstiziale è sempre più riconosciuta3)5). La cheratite interstiziale associata a HS risponde all’immunosoppressione sistemica inclusa l’adalimumab, ma tende a recidivare e richiede una gestione a lungo termine5).
Nella gestione della vasculite retinica occlusiva nella sindrome di Cogan atipica è necessaria la fotocoagulazione retinica nelle aree non perfuse. Tuttavia, sono stati riportati casi in cui la coagulazione con laser a scansione di pattern è stata insufficiente, portando allo sviluppo di neovascolarizzazione retinica7). Anche in assenza di sintomi uditivi soggettivi, in presenza di IK con infiammazione sistemica si deve sospettare una sindrome di Cogan e si deve effettuare un esame audiometrico7).
Nella sindrome di Cogan i sintomi oculari e uditivi sono spesso separati da un intervallo temporale. Nei casi atipici l’intervallo può superare i due anni, rendendo difficile la diagnosi precoce. Tuttavia, poiché la prognosi del deficit uditivo è sfavorevole, in caso di sospetto si deve iniziare tempestivamente la terapia sistemica.6)
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