La sindrome di Cogan è una rara malattia autoimmune caratterizzata da cheratite interstiziale non sifilitica e sintomi vestibolari e uditivi. Fu descritta per la prima volta nel 1945 da David G. Cogan al Massachusetts Eye and Ear Infirmary. Ad oggi sono stati riportati solo poche centinaia di casi in letteratura1).
La malattia colpisce prevalentemente giovani adulti caucasici tra i 20 e i 30 anni, ma può manifestarsi a qualsiasi età4). L’eziologia è sconosciuta, ma sono stati riportati fattori scatenanti infettivi come infezioni delle vie respiratorie superiori, diarrea, infezioni dentali o vaccinazioni.
È caratterizzata da infiammazione oculare ricorrente e sordità progressiva che, se non trattata, porta alla perdita dell’udito. Fino all’80% dei pazienti presenta sintomi sistemici e fino al 15% sviluppa vasculite 3). Il tasso di mortalità è del 10%, principalmente a causa della vasculite. Sono stati riportati decessi per ictus, emorragia gastrointestinale, complicanze cardiache e vasculite sistemica 1).
I sintomi vestibolari e uditivi includono nausea improvvisa, vomito, acufeni, vertigini e sordità progressiva che porta alla perdita dell’udito solitamente entro 1-3 mesi.
La sindrome di Cogan è classificata in forma tipica e atipica 1).
| Classificazione | Segni oculari | Sintomi vestibolari e uditivi |
|---|---|---|
| Tipica | Cheratite interstiziale | Comparsa entro 2 anni |
| Atipico | Lesioni infiammatorie polimorfe | Intervallo superiore a 2 anni |
Sindrome di Cogan tipica
Cheratite interstiziale: il reperto oculare più frequente, presente nel 77% dei casi1). Inizia come cheratite subepiteliale periferica e progredisce rapidamente.
Opacità corneale anulare: opacità corneale periferica a 360°, con neovascolarizzazione stromale profonda e depositi cristallini1).
Irite: può essere associata a infiammazione della camera anteriore.
Emorragia sottocongiuntivale: può essere una caratteristica della forma tipica.
Sindrome di Cogan atipica
Sclerite / episclerite: può essere associata o meno a cheratite interstiziale.
Uveite: può essere anteriore o posteriore.
Vasculite retinica: una delle lesioni del segmento posteriore.
Neuropatia ottica: sono stati riportati edema del disco ottico, papillite, neuropatia ottica vasculitica.
Macchie cotonose: possono essere osservate intorno al nervo ottico7).
Alla tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT), si osserva iperriflettività dei due terzi anteriori dello stroma corneale e un ispessimento epiteliale focale compensatorio nelle aree di assottigliamento stromale. Questo reperto è utile per differenziare dalla ectasia corneale, dove l’epitelio si assottiglia in corrispondenza della protrusione, mentre nella sindrome di Cogan l’epitelio si ispessisce compensatoriamente2).
Il tipo tipico è caratterizzato da cheratite interstiziale non sifilitica e sintomi vestibolari uditivi simili alla malattia di Ménière, con sintomi vestibolari uditivi che compaiono entro 2 anni dai sintomi oculari. Nel tipo atipico si osservano altre lesioni oculari infiammatorie oltre alla cheratite interstiziale (sclerite, coroidite, uveite, vasculite retinica, ecc.) e vi è un intervallo di oltre 2 anni tra i sintomi oculari e quelli vestibolari uditivi. Il tipo atipico tende ad avere più sintomi sistemici.
L’eziologia della sindrome di Cogan non è completamente chiarita. Si ipotizza che sia una malattia autoimmune che coinvolge autoanticorpi diretti contro antigeni della cornea, dell’orecchio interno e dell’endotelio. Nel tessuto corneale e nella coclea dei pazienti è stata confermata un’infiltrazione di linfociti e plasmacellule.
Il peptide di Cogan ha omologia con CD148 e connessina 26, espressi nell’epitelio sensoriale dell’orecchio interno e della cornea. Autoanticorpi contro questo peptide sono stati rilevati in alcuni casi, il che potrebbe spiegare il meccanismo con cui cornea e orecchio interno vengono danneggiati simultaneamente1).
Come fattori scatenanti infettivi sono state riportate infezioni delle vie respiratorie superiori, gastroenterite, infezioni dentali e vaccinazioni. Si ipotizza un meccanismo di mimetismo molecolare1). È stato suggerito che l’IL-6 possa svolgere un ruolo centrale nello sviluppo della malattia7).
Non esiste un singolo test che confermi la diagnosi di sindrome di Cogan. È una diagnosi di esclusione; quando viene rilevata una cheratite interstiziale, si escludono sifilide, herpes, clamidia, tubercolosi, morbillo, parotite e malattia di Lyme per formulare la diagnosi.
| Diagnosi differenziale | Punti di differenziazione |
|---|---|
| Cheratite sifilitica | Differenziazione mediante sierologia |
| Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada | Uveite predominante |
| Sindrome di Susac | Lesioni del corpo calloso caratteristiche |
Non esiste un singolo test definitivo. La diagnosi si basa sulla combinazione clinica di cheratite parenchimale e sintomi vestibolari e uditivi, dopo aver escluso cause infettive come sifilide ed herpes. L’aumento dei marcatori infiammatori (PCR, VES) è un indicatore di attività di malattia. Gli anticorpi anti-proteina da shock termico possono essere positivi nel 50% dei pazienti.
Il trattamento della sindrome di Cogan dipende dalla gravità e dall’estensione del coinvolgimento sistemico. È necessaria una gestione multidisciplinare con oftalmologo, otorinolaringoiatra e reumatologo 4).
Farmaco di prima linea
Corticosteroidi: prednisolone 1 mg/kg/die, con riduzione graduale dopo 2-4 settimane 4). Se somministrato entro 2 settimane dall’insorgenza della perdita uditiva, si ottiene un miglioramento dell’udito nel 55% dei casi, ma oltre le 2 settimane il tasso di miglioramento scende all’8% 7).
Metotrexato: utilizzato in caso di recidiva o difficoltà nella riduzione degli steroidi, ma l’efficacia non è stata supportata da studi randomizzati 4).
Ciclofosfamide: è stata riportata protezione dell’udito nelle malattie autoimmuni dell’orecchio interno, ma attenzione alla tossicità (infezioni, rischio di tumori maligni) 4).
Farmaci biologici
Infliximab: raccomandato in caso di fallimento della combinazione di steroidi e DMARDs. Consente una riduzione degli steroidi nell’86% dei casi 4).
Tocilizumab: anticorpo anti-recettore dell’IL-6. Sono stati riportati miglioramenti della sclerite e della ipoacusia neurosensoriale. La somministrazione precoce potrebbe prevenire danni sensoriali irreversibili 7).
Rituximab: è stata riportata efficacia nella perdita uditiva grave4)
Etanercept: l’effetto di miglioramento dell’udito è limitato, ma è stato osservato un miglioramento della discriminazione verbale4)
La monoterapia steroidea non deve essere mantenuta per più di 3 settimane, a causa del rischio di tossicità e della difficoltà di mantenere il controllo della malattia1).
L’impianto cocleare è efficace nella sordità neurosensoriale grave. Tuttavia, nella sindrome di Cogan, l’ossificazione e la fibrosi infiammatorie dell’orecchio interno possono rendere difficile l’intervento chirurgico. Poiché l’ossificazione può verificarsi entro 8 settimane dall’insorgenza della sordità, per determinare i tempi dell’intervento è necessario considerare la valutazione dell’ossificazione tramite imaging e la somministrazione di farmaci immunosoppressori6).
Il recupero uditivo dipende fortemente dal momento di inizio del trattamento. Quando gli steroidi vengono somministrati entro 2 settimane dall’insorgenza della sordità, si ottiene un miglioramento uditivo nel 55% dei casi, ma oltre le 2 settimane il tasso di miglioramento scende all’8%7). Nel 43-52% dei pazienti si verifica una sordità completa irreversibile4). L’impianto cocleare è un mezzo efficace per la sordità grave e ci si può aspettare una percezione stabile del parlato a lungo termine6).
La sindrome di Cogan è considerata una malattia autoimmune, ma i meccanismi patogenetici dettagliati sono sconosciuti.
Nel tessuto corneale e nella coclea è stata confermata un’infiltrazione di linfociti e plasmacellule. Il peptide di Cogan presenta omologia con CD148 (tirosina fosfatasi di tipo recettoriale) e connessina 26 (proteina delle giunzioni gap) espressi nell’epitelio sensoriale dell’orecchio interno e della cornea. Autoanticorpi contro questo peptide sono stati rilevati in alcuni casi, fornendo una base molecolare per il danno simultaneo di cornea e orecchio interno1).
Alla conferenza di consenso internazionale di Chapel Hill rivista del 2012, la sindrome di Cogan è stata classificata come vasculite a calibro variabile (variable vessel vasculitis)7). Può colpire vasi piccoli, medi e grandi. Circa il 10% dei pazienti sviluppa aortite, portando a complicanze come insufficienza della valvola aortica, stenosi coronarica e ischemia degli arti3).
Come meccanismo dei disturbi vestibolari e uditivi, tradizionalmente si ipotizzava un idrope endolinfatico simile alla malattia di Ménière. Tuttavia, recenti studi di risonanza magnetica (metodo HYDROPS) hanno riportato casi con enhancement di contrasto della coclea e del vestibolo senza idrope endolinfatico, suggerendo che una labirintite potrebbe essere la causa dei disturbi uditivi e vestibolari6).
L’IL-6 potrebbe svolgere un ruolo centrale nella patogenesi della malattia. I livelli sierici di IL-6 sono significativamente elevati nei pazienti con sindrome di Cogan e l’efficacia del tocilizumab, un inibitore dell’IL-6, supporta questa ipotesi 7).
La base molecolare è l’omologia del peptide di Cogan con CD148 e connessina 26, che sono espressi sia nella cornea che nell’epitelio sensoriale dell’orecchio interno 1). Quando vengono prodotti autoanticorpi contro questo peptide, sia la cornea che l’orecchio interno diventano bersagli. Si presume che un meccanismo di mimetismo molecolare innescato da un agente infettivo sia il trigger della produzione di autoanticorpi.
Il ruolo dei farmaci biologici nel trattamento della sindrome di Cogan sta attirando l’attenzione. In particolare, la somministrazione precoce di tocilizumab, un anticorpo anti-recettore dell’IL-6, potrebbe essere efficace nel prevenire danni sensoriali irreversibili 7).
È stata riportata anche l’efficacia del tofacitinib, un inibitore di JAK. Inibisce selettivamente JAK1/JAK3 e sopprime le cellule T della memoria residenti nei tessuti e le vie dell’angiogenesi nelle vasculiti dei vasi medi e grandi 4).
Nell’imaging dell’orecchio interno, la risonanza magnetica con metodo HYDROPS consente di valutare direttamente la presenza di idrope endolinfatica e l’infiammazione della coclea e del vestibolo. Ciò ha permesso di comprendere meglio i meccanismi patologici dei disturbi vestibolari e uditivi 6).
In futuro, ci si aspetta un ulteriore chiarimento del ruolo delle citochine infiammatorie, inclusa l’IL-6, e l’istituzione di un intervento terapeutico precoce per prevenire il danno sensoriale.
