Sindrom Cogan (Cogan syndrome) adalah penyakit autoimun langka yang ditandai dengan keratitis interstisial non-sifilis dan gejala vestibuloauditori. Pertama kali dilaporkan pada tahun 1945 oleh David G. Cogan di Massachusetts Eye and Ear Infirmary. Hingga saat ini, hanya beberapa ratus kasus yang dilaporkan dalam literatur1).
Penyakit ini sering terjadi pada dewasa muda kulit putih usia 20-30 tahun, tetapi dapat terjadi pada semua kelompok usia4). Penyebabnya tidak diketahui, namun pemicu infeksi seperti infeksi saluran pernapasan atas, diare, infeksi gigi, dan vaksinasi telah dilaporkan.
Ditandai dengan peradangan mata berulang dan gangguan pendengaran progresif yang dapat menyebabkan ketulian jika tidak diobati. Hingga 80% pasien mengalami gejala sistemik, dan hingga 15% mengalami vaskulitis 3). Angka kematian adalah 10%, terutama disebabkan oleh vaskulitis. Kematian akibat stroke, perdarahan saluran cerna, komplikasi jantung, dan vaskulitis sistemik telah dilaporkan 1).
Gejala vestibuloauditori meliputi mual mendadak, muntah, tinnitus, vertigo, dan gangguan pendengaran progresif yang biasanya menyebabkan ketulian dalam 1-3 bulan.
Sindrom Cogan diklasifikasikan menjadi tipikal dan atipikal 1).
| Klasifikasi | Temuan Mata | Gejala Vestibuloauditori |
|---|---|---|
| Tipikal | Keratitis interstisial | Muncul dalam 2 tahun |
| Atipik | Lesi inflamasi polimorfik | Interval lebih dari 2 tahun |
Sindrom Cogan Tipikal
Keratitis parenkim: Temuan okular paling sering, ditemukan pada 77% kasus1). Berkembang cepat dari keratitis subepitel perifer
Kekeruhan kornea annular: Kekeruhan kornea perifer 360°, disertai neovaskularisasi stroma dalam dan deposit kristal1)
Iritis: Dapat disertai inflamasi bilik anterior
Perdarahan subkonjungtiva: Dapat menjadi ciri khas tipe tipikal
Sindrom Cogan Atipikal
Skleritis/Episkleritis: Dapat dengan atau tanpa keratitis parenkim
Uveitis: Dapat terjadi uveitis anterior maupun posterior
Vaskulitis retina: Salah satu lesi segmen posterior
Lesi saraf optik: Edema papil, papilitis, dan neuropati optik vaskulitik telah dilaporkan
Bercak cotton-wool: Kadang ditemukan di sekitar saraf optik7)
Pada tomografi koherensi optik segmen anterior (AS-OCT), terlihat reflektivitas tinggi pada 2/3 anterior stroma kornea, dan penebalan epitel fokal kompensatoris yang sesuai dengan area penipisan stroma. Temuan ini berguna untuk membedakan dari ektasia kornea, di mana epitel menipis di area penonjolan pada ektasia, sedangkan pada sindrom Cogan, epitel menebal secara kompensatoris2).
Tipikal ditandai dengan keratitis parenkim non-sifilis dan gejala vestibuloauditori seperti penyakit Meniere, dengan gejala vestibuloauditori muncul dalam 2 tahun setelah gejala mata. Atipikal menunjukkan lesi mata inflamasi selain keratitis parenkim (misalnya skleritis, koroiditis, uveitis, vaskulitis retina), dan interval antara gejala mata dan vestibuloauditori lebih dari 2 tahun. Atipikal cenderung memiliki lebih banyak gejala sistemik.
Etiologi sindrom Cogan belum sepenuhnya dipahami. Diduga merupakan penyakit autoimun yang melibatkan autoantibodi yang menargetkan antigen kornea, telinga dalam, dan endotel. Infiltrasi limfosit dan sel plasma telah dikonfirmasi di jaringan kornea dan koklea pasien.
Peptida Cogan memiliki homologi dengan CD148 dan connexin 26 yang diekspresikan pada epitel sensorik telinga dalam dan kornea. Autoantibodi terhadap peptida ini telah terdeteksi pada beberapa kasus, yang dapat menjelaskan mekanisme kerusakan simultan kornea dan telinga dalam1).
Pemicu infeksi yang dilaporkan meliputi infeksi saluran pernapasan atas, gastroenteritis, infeksi gigi, dan vaksinasi. Mekanisme mimikri molekuler diduga1). IL-6 mungkin memainkan peran sentral dalam timbulnya penyakit7).
Tidak ada satu tes pun untuk memastikan diagnosis sindrom Cogan. Ini adalah diagnosis eksklusi, dan didiagnosis ketika keratitis parenkim terdeteksi setelah menyingkirkan sifilis, herpes, klamidia, tuberkulosis, campak, gondongan, dan penyakit Lyme.
| Diagnosis Banding | Poin Pembeda |
|---|---|
| Keratitis sifilis | Dibedakan dengan pemeriksaan serologis |
| Penyakit Vogt-Koyanagi-Harada | Didominasi uveitis |
| Sindrom Susac | Lesi korpus kalosum khas |
Tidak ada satu tes pun yang pasti. Diagnosis ditegakkan berdasarkan kombinasi klinis keratitis parenkim dan gejala vestibuloauditori, setelah menyingkirkan penyebab infeksi seperti sifilis dan herpes. Peningkatan penanda inflamasi (CRP, LED) merupakan indikator aktivitas penyakit. Antibodi terhadap protein heat shock dapat positif pada 50% pasien.
Pengobatan sindrom Cogan tergantung pada tingkat keparahan dan luasnya keterlibatan sistemik. Diperlukan penanganan multidisiplin oleh dokter mata, dokter THT, dan rheumatolog 4).
Obat Lini Pertama
Steroid: Prednisolon dimulai dengan dosis 1 mg/kg/hari, kemudian diturunkan secara bertahap setelah 2-4 minggu 4). Jika diberikan dalam 2 minggu sejak onset gangguan pendengaran, perbaikan pendengaran terjadi pada 55% kasus, tetapi setelah 2 minggu angka perbaikan turun menjadi 8% 7).
Metotreksat: Digunakan pada kasus rekuren atau sulit mengurangi steroid, namun uji acak tidak mendukung efektivitasnya 4).
Siklofosfamid: Dilaporkan melindungi pendengaran pada penyakit telinga dalam autoimun, tetapi perhatikan toksisitas (infeksi, risiko keganasan) 4).
Agen Biologis
Infliximab: Direkomendasikan pada kasus yang tidak responsif terhadap steroid dan DMARDs. Pengurangan steroid dapat dicapai pada 86% kasus 4).
Tocilizumab: Antibodi reseptor IL-6. Dilaporkan perbaikan pada skleritis dan gangguan pendengaran sensorineural. Pemberian dini mungkin mencegah kerusakan sensorik ireversibel 7).
Rituximab: Efektivitasnya pada gangguan pendengaran berat telah dilaporkan 4)
Etanercept: Efek perbaikan pendengaran terbatas, tetapi perbaikan diskriminasi bicara diamati 4)
Steroid tunggal tidak boleh dipertahankan lebih dari 3 minggu, karena risiko toksisitas dan kesulitan mempertahankan kontrol penyakit 1).
Implan koklea efektif untuk gangguan pendengaran sensorineural berat. Namun, pada sindrom Cogan, osifikasi dan fibrosis inflamasi telinga dalam dapat mempersulit operasi. Karena osifikasi dapat terjadi dalam 8 minggu setelah onset gangguan pendengaran, penentuan waktu operasi harus mempertimbangkan evaluasi osifikasi dengan pencitraan dan status pemberian imunosupresan 6).
Pemulihan pendengaran sangat bergantung pada waktu dimulainya pengobatan. Jika steroid diberikan dalam waktu 2 minggu setelah onset gangguan pendengaran, perbaikan pendengaran terjadi pada 55% kasus, tetapi setelah 2 minggu, tingkat perbaikan menurun menjadi 8% 7). Sebanyak 43–52% pasien mengalami ketulian total ireversibel 4). Implan koklea merupakan cara efektif untuk gangguan pendengaran berat, dan diharapkan dapat memberikan persepsi bicara yang stabil dalam jangka panjang 6).
Sindrom Cogan dianggap sebagai penyakit autoimun, namun mekanisme patofisiologi yang terperinci belum diketahui.
Infiltrasi limfosit dan sel plasma telah dikonfirmasi di jaringan kornea dan koklea. Peptida Cogan memiliki homologi dengan CD148 (reseptor tirosin fosfatase) dan connexin 26 (protein gap junction) yang diekspresikan pada epitel sensorik telinga dalam dan kornea. Autoantibodi terhadap peptida ini terdeteksi pada beberapa kasus, menyediakan dasar molekuler untuk kerusakan simultan pada kornea dan telinga dalam 1).
Dalam Konsensus Chapel Hill yang direvisi tahun 2012, sindrom Cogan diklasifikasikan sebagai vaskulitis pembuluh darah variabel (variable vessel vasculitis) 7). Penyakit ini dapat menyerang pembuluh darah kecil, sedang, dan besar. Sekitar 10% pasien mengalami aortitis, yang menyebabkan komplikasi seperti regurgitasi katup aorta, stenosis arteri koroner, dan iskemia ekstremitas 3).
Secara tradisional, hidrops endolimfatik seperti penyakit Meniere diduga sebagai mekanisme gangguan vestibuloauditori. Namun, MRI terbaru (metode HYDROPS) menunjukkan kasus dengan peningkatan kontras pada koklea dan vestibulum tanpa hidrops endolimfatik, menunjukkan bahwa labirintitis mungkin menjadi penyebab gangguan pendengaran dan vestibular 6).
IL-6 mungkin memainkan peran sentral dalam patogenesis penyakit. Kadar IL-6 serum pada pasien sindrom Cogan meningkat secara signifikan, dan efektivitas tocilizumab, penghambat IL-6, mendukung hipotesis ini 7).
Dasar molekulernya adalah bahwa peptida Cogan memiliki homologi dengan CD148 dan connexin 26, yang diekspresikan bersama di epitel sensorik kornea dan telinga bagian dalam 1). Ketika autoantibodi terhadap peptida ini diproduksi, baik kornea maupun telinga bagian dalam menjadi target. Mekanisme mimikri molekuler yang dipicu oleh infeksi diduga menjadi pemicu produksi autoantibodi.
Peran agen biologis dalam pengobatan sindrom Cogan sedang mendapat perhatian. Secara khusus, pemberian awal tocilizumab, antibodi reseptor IL-6, diindikasikan mungkin efektif dalam mencegah kerusakan organ sensorik ireversibel 7).
Efektivitas tofacitinib, penghambat JAK, juga telah dilaporkan. Obat ini secara selektif menghambat JAK1/JAK3 dan menekan sel T memori residen jaringan serta jalur angiogenesis pada vaskulitis sedang hingga besar 4).
Dalam pencitraan diagnostik telinga bagian dalam, MRI metode HYDROPS memungkinkan penilaian langsung adanya hidrops endolimfatik dan peradangan koklea serta vestibular. Hal ini telah memajukan pemahaman tentang mekanisme patologis gangguan vestibuloauditori 6).
Di masa depan, diharapkan penjelasan lebih lanjut tentang peran sitokin inflamasi termasuk IL-6, dan pengembangan pencegahan kerusakan organ sensorik melalui intervensi pengobatan dini.
