La sindrome di Susac (SuS) è una rara endoteleopatia autoimmune descritta per la prima volta nel 1979 dal neurologo americano John Susac. Si tratta di una microangiopatia che colpisce le arteriole precapillari del cervello, della retina e dell’orecchio interno, nota anche come SICRET (Small Infarcts of Cochlear, Retinal, and Encephalic Tissue).
Il tasso di recidiva in una revisione di 151 casi è stato del 24% (36 casi), con un tempo mediano di 4 mesi dalla diagnosi alla recidiva. 1)
QQuanto è rara la sindrome di Susac?
A
L’incidenza annuale in Europa centrale è di 0,024–0,13 per 100.000 persone e il numero cumulativo di casi segnalati nel mondo al 2021 è di circa 500. 2)3) A causa della sua rarità, la diagnosi può richiedere in media 5 mesi.
La triade completa è raramente presente all’esordio; in una revisione di 304 casi, solo il 13% presentava la triade completa alla prima visita. Il tempo medio dai primi sintomi alla triade completa è di circa 5 mesi. I sintomi del SNC sono i sintomi iniziali più comuni, seguiti da sintomi visivi e poi da sintomi vestibolari e cocleari.
Cefalea: cefalea di tipo emicranico si verifica nell’80% dei casi e può precedere gli altri sintomi di diversi mesi.
Sintomi del SNC: disturbi cognitivi, confusione, disturbi emotivi, cambiamenti comportamentali, apatia, stato psicotico, riduzione del livello di vigilanza.
Altri sintomi del SNC: atassia, vertigini, anomalie dell’andatura, disturbi sensoriali, segni di motoneurone superiore, paralisi, disartria, diplopia, disturbi urinari.
Sintomi visivi: visione offuscata, fotopsie, deficit del campo visivo (scotomi, deficit gravi).
Sintomi vestibolari e cocleari: ipoacusia neurosensoriale bilaterale (a volte unilaterale). Prevalentemente nelle frequenze basse e medie. Può essere accompagnata da acufeni e vertigini.
Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante l’esame)
BRAO: occlusione a livello delle arteriole retiniche. Spesso bilaterale e asimmetrica. 3)
Macchie di Gass: piccoli punti gialli che compaiono alle biforcazioni delle pareti delle arteriole retiniche. Riflettono danni endoteliali. 4)
AWH: iperfluorescenza della parete arteriolare. Confermata con FA e SD-OCT.
Reperti OCTA: aree di riduzione del flusso sanguigno nei plessi vascolari superficiale e profondo, allargamento della FAZ. 4)
Reperti RMN e audiometrici
Lesioni a palla di neve del corpo calloso: lesioni iperintense in T2/FLAIR, prevalentemente nella parte centrale del corpo calloso, 3–7 mm. 3)
Fori del corpo calloso: in fase avanzata, ‘buchi’ ipointensi in T1, a forma di ghiacciolo o di raggi di ruota.
Enhancement leptomeningeo: rilevato al 100% in FLAIR dopo contrasto. 3)
Ipoacusia neurosensoriale: tipico aumento bilaterale delle soglie nelle frequenze basse e medie.
Risultati SD-OCT : in fase acuta, ispessimento e iperriflettività dello strato plessiforme interno. In fase cronica, assottigliamento a chiazze dalla RNFL all’OPL (soprattutto temporale). Lo strato nucleare esterno e lo strato dei fotorecettori sono preservati.
Risultati del liquor : lieve pleiocitosi linfocitaria e aumento delle proteine. Le bande oligoclonali sono solitamente negative (punto di differenziazione dalla SM).
Risultati cutanei (rari) : livedo reticularis, livedo racemosa. Nella revisione della letteratura sono stati riportati 5 casi. 6)
QI tre sintomi possono essere presenti fin dall'inizio?
A
Alla prima visita, la triade encefalopatia, BRAO e ipoacusia neurosensoriale è completa solo nel 13% dei casi in una revisione di 304 pazienti. Dai primi sintomi alla triade completa passano in media 5 mesi. Pertanto, una diagnosi precoce nella fase di 1-2 sintomi è cruciale.
L’eziologia del SuS è ritenuta essere un danno endoteliale autoimmune. Non è stabilito un chiaro metodo di prevenzione.
Danno endoteliale mediato da linfociti T CD8+ (CTL) : la proliferazione oligoclonale di linfociti T CD8+ attivati differenziati terminalmente è considerata il meccanismo principale. 3) I CTL aderiscono all’endotelio microvascolare, causando danno endoteliale, aumento della permeabilità vascolare e microinfarti. 6)
Anticorpi anti-cellule endoteliali (AECA) : rilevati in circa il 30% dei pazienti con SuS. Possono mediare il deposito di trombi intravascolari, ma non sono specifici per SuS. 6)
Meccanismo di generazione dei CTL autoreattivi : si ritiene coinvolga segnale TCR cronico, cambiamenti del profilo di metilazione del genoma e aumento dell’espressione del gene TOX. 6)
Associazione infettiva : sono stati riportati casi dopo infezione da SARS-CoV-2. 5)
Insorgenza dopo vaccinazione : riportato un caso 5 giorni dopo la vaccinazione anti-COVID-19 (BNT162b2). 7)
Fattori ormonali : suggeriti dalla predominanza femminile e da segnalazioni di insorgenza durante la gravidanza e il postpartum.
Il motivo per cui le arteriole del cervello, della retina e dell’orecchio interno sono selettivamente colpite è sconosciuto.
Esame del liquor : aumento delle proteine, lieve linfocitosi. L’assenza di bande oligoclonali è utile per escludere la SM.
EEG : può essere eseguito per confermare l’encefalopatia (rallentamento diffuso, ecc.). 3)
Angiografia cerebrale : solitamente normale (diametro dei vasi interessati < 100 μm). 3)
Biomarcatori (fase di ricerca) : Le catene leggere dei neurofilamenti (NfL) e il GFAP sono promettenti per il monitoraggio delle recidive e della gravità. 2)
Differenziazione tramite reperti sistemici ed esami sierologici di ciascuna malattia
Nei giovani pazienti con BRAO ricorrente, considerare il SuS. La triade: ipoacusia alle basse frequenze, lesioni del SNC centrate sul corpo calloso e BRAO è un indizio.
QQual è la differenza con la sclerosi multipla?
A
Il punto di differenziazione più importante è la sede delle lesioni del corpo calloso. Nella SM, le lesioni del corpo calloso sono frequenti sulla superficie inferiore (interfaccia calloso-settale), mentre nel SuS sono frequenti al centro. Inoltre, le bande oligoclonali sono spesso positive nella SM, ma generalmente negative nel SuS. 3)
Steroidi ad alto dosaggio : Metilprednisolone (MP) 1000 mg/die per via endovenosa per 3-7 giorni, seguito da prednisone orale 1 mg/kg/die, con riduzione graduale nell’arco di diverse settimane. 2)
IVIG (immunoglobuline per via endovenosa) : 2 mg/kg, somministrato in 2 giorni, ogni 2 settimane. Raccomandato per prevenire le recidive acute durante la riduzione degli steroidi. Continuare per almeno 12 mesi. 2)
Acido acetilsalicilico (aspirina) : Raccomandato in associazione precoce per effetti antiaggreganti e antinfiammatori. 2)
Immunosoppressori ad azione rapida per i casi gravi :
Ciclofosfamide: Terapia di prima linea per lesioni gravi del SNC. 10-15 mg/kg (max 1200 mg) per via endovenosa, 2 cicli a distanza di 2 settimane. 2)
Rituximab: 1000 mg per via endovenosa, ripetuto dopo 14 giorni, poi ogni 6 mesi. Raccomandato per SuS grave o recidivante. 2)
Plasmaferesi : Terapia adiuvante per i casi refrattari.
Micofenolato mofetile (MMF) : Immunomodulatore di prima linea secondo le attuali raccomandazioni. In monoterapia o in combinazione con tacrolimus. 2)
Azatioprina : Alternativa al MMF. 2)
Metotrexato : In monoterapia o in combinazione con AZA/MMF. Attenzione al rischio teratogeno (la fascia d’età colpita si sovrappone all’età riproduttiva). 2)
Ridurre gradualmente gli steroidi a intervalli di 2-4 settimane e passare a immunosoppressori a basso rischio di effetti collaterali a lungo termine.
Prima di sospendere il trattamento, monitorare regolarmente la presenza di recidive con RMN e FA.
Le recidive di BRAO spesso regrediscono spontaneamente; si raccomanda solo un attento monitoraggio.
Per l’ipoacusia residua, si scelgono apparecchi acustici o impianto cocleare.
QPer quanto tempo è necessario continuare il trattamento?
A
La terapia di mantenimento è generalmente raccomandata per circa 2 anni. Prima di sospendere il trattamento, è importante verificare l’assenza di recidive con RMN cerebrale e FA. È necessaria una riduzione graduale e cauta poiché alcuni casi possono riacutizzarsi durante la riduzione degli steroidi. 2)
La proliferazione oligoclonale di linfociti T CD8+ attivati differenziati terminalmente (CTL) è considerata la patologia centrale del SuS. 3)
I CTL aderiscono all’endotelio dei microvasi, causando danno endoteliale → aumento della permeabilità vascolare → microinfarti. 3)1)
Le lesioni che si verificano preferenzialmente nel corpo calloso, orecchio interno, retina e cervelletto riflettono questo meccanismo. 3)
La generazione di CTL autoreattivi coinvolge la segnalazione cronica del TCR, cambiamenti nella metilazione del genoma e aumento dell’espressione del gene TOX. 6)
Rilevati in circa il 30% dei pazienti con SuS definito. 6)2) Si ipotizza che medino il deposito trombotico intravascolare, ma non sono specifici per SuS.
Esistono lesioni corticali microscopiche non rilevabili alla RM, che spiegano la discrepanza tra i reperti di imaging e i sintomi clinici (encefalopatia diffusa). 3) Il potenziamento del contrasto in fase acuta e la sua reversibilità sono attribuiti a un fenomeno di perdita capillare. 3)
Il SARS-CoV-2 può contribuire alla disfunzione endoteliale e all’occlusione microvascolare attraverso il recettore ACE-2, suggerito come uno dei meccanismi di sviluppo del SuS post-infezione. 5)
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Anticorpo anti-α4-integrina che inibisce la via VLA-4 del danno endoteliale mediato dai linfociti T CD8+.
Konitsioti et al. (2025) hanno riportato l’uso off-label in due pazienti donne, con stabilità clinica e radiologica per 16 e 22 mesi. 1) Miglioramenti della malattia sono stati riportati anche in modelli murini. Tuttavia, 2 pazienti su 4 hanno avuto una ricaduta dopo la sospensione, stabilizzata riducendo l’intervallo di somministrazione da 8 a 6 settimane. In un caso di SuS incompleto è stato riportato un peggioramento dopo la somministrazione di natalizumab. L’uso è condizionato dalla negatività degli anticorpi anti-JCV. 1)
Grygiel-Górniak et al. (2025) hanno riportato che NfL (catena leggera dei neurofilamenti) aumenta significativamente durante le ricadute ed è promettente per il monitoraggio dell’attività di malattia. GFAP (proteina acida fibrillare gliale) aumenta nel SuS grave, ma i suoi cambiamenti dinamici durante le ricadute sono meno pronunciati di quelli di NfL. 2)
OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica)
Consente una valutazione non invasiva della perfusione dei plessi vascolari superficiali e profondi ed è considerata un metodo alternativo o complementare alla FA. 4)
Konitsioti AM, Grajewski R, Schlamann M, et al. Successful Natalizumab Treatment of Two Female Individuals With Susac Syndrome. Eur J Neurol. 2025.
Grygiel-Górniak B, Joks MM, Mazurkiewicz L, et al. Susac syndrome – different treatment approaches for one disease (analysis of case series). Neurol Sci. 2025.
Benbrahim FZ, Belkouchi L, Allali N, et al. Susac syndrome: A rare pediatric case. Radiol Case Rep. 2024.
Bagaglia SA, Passani F, Oliverio GW, et al. Multimodal Imaging in Susac Syndrome: A Case Report and Literature Review. Int J Environ Res Public Health. 2021.
Raymaekers V, D’hulst S, Herijgers D, et al. Susac syndrome complicating a SARS-CoV-2 infection. J NeuroVirol. 2021.
Srichawla BS. Susac Syndrome With Livedo Reticularis: Pathogenesis and Literature Review. Cureus. 2022.
Fisher L, David P, Sobeh T, et al. Susac syndrome following COVID-19 vaccination: a case-based review. Clin Rheumatol. 2023.
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