L’ulcera di Mooren (Mooren ulcer) è un’ulcera corneale progressiva di origine sconosciuta, localizzata nella regione periferica della cornea. È anche chiamata ulcera corneale fagedenica. È considerata una malattia autoimmune diretta contro un antigene corneale. Il meccanismo centrale è una reazione allergica di tipo II con autoanticorpi contro le cellule epiteliali corneali.
Un rigonfiamento grigio nel terzo superficiale della cornea, entro 2-3 mm dal limbo, compare e progredisce in direzione circonferenziale e centrale nell’arco di 4-12 mesi 1). Il bordo anteriore dell’ulcera è sporgente e sottominato (a forma di profondo fossato). L’assenza di una zona trasparente tra il limbo e l’ulcera è un importante punto di differenziazione dall’ulcera catarrale.
Vasi sanguigni invadono il fondo dell’ulcera e si estendono verso la base del bordo sottominato 1). Tuttavia, non superano il bordo progressivo dell’ulcera. La distruzione corneale è generalmente limitata allo stroma, mentre la membrana di Descemet e l’endotelio rimangono intatti 1).
La sclera adiacente non presenta infiammazione. Questo è il punto di differenziazione più importante dalle ulcere corneali periferiche associate a collagenopatie come l’artrite reumatoide.
È una malattia rara, con un’incidenza stimata in Cina di circa lo 0,03% 2). È più comune nell’emisfero meridionale, come in Africa meridionale e centrale e in India, suggerendo una predisposizione genetica o geografica 2). Il codice ICD-10 è H16.0.
Secondo la classificazione di Watson, si distinguono tre tipi. Il tipo 1 (unilaterale) insorge dopo i 60 anni ed è associato a dolore intenso. Il tipo 2 (bilaterale aggressivo) colpisce giovani tra 14 e 40 anni, è resistente al trattamento e ha prognosi infausta. Il tipo 3 (bilaterale lentamente progressivo) insorge intorno ai 50 anni, con infiammazione lieve e possibile guarigione spontanea 1).
Il dolore oculare intenso è il sintomo principale. Si accompagna a fotofobia, lacrimazione e iperemia 3). La riduzione dell’acuità visiva è dovuta a irite, lesione corneale centrale o astigmatismo irregolare. Circa un terzo dei casi è bilaterale 3). L’esordio è improvviso in giovani e adulti di mezza età, con decorso spesso rapidamente progressivo.
Con la progressione, l’ulcera può circondare completamente la cornea periferica, lasciando un’«isola centrale» opaca 3). Alla fine, lo stroma corneale viene sostituito da una membrana fibrovascolare. Nei casi avanzati può verificarsi perforazione corneale. Srinivasan et al. classificano i pattern di estensione in tre tipi: periferico parziale, circonferenziale e pan-corneale 3).
Tipo 1: unilaterale
Età di insorgenza: oltre 60 anni
Caratteristiche: dolore estremamente intenso. Si estende intorno alla cornea, lasciando una cornea centrale spessa e opaca
Reperti vascolari: non perfusione dei vasi superficiali caratteristica. Grave fuoriuscita dai vasi limbali profondi
Prognosi: il dolore diminuisce dopo la scomparsa dello stroma, ma frequente recidiva dopo trapianto di cornea
Tipo 2: bilaterale invasivo
Età di insorgenza: 14-40 anni
Caratteristiche: dolore meno intenso del tipo 1. Aggregati di macchie grigie nello stroma corneale che formano un’ulcera tipica
Reperti vascolari: il plesso vascolare superficiale è dilatato ma il flusso sanguigno è mantenuto. Fuoriuscita dai vasi profondi e neovascolarizzazione
Prognosi: resistente al trattamento, frequenti perforazioni, prognosi sfavorevole
Il tipo 3 (bilaterale lentamente progressivo) inizia verso i 50 anni e si presenta con un solco corneale senza infiammazione. Progressione lenta ma possibile guarigione spontanea 1).
La tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) è utile per valutare il pattern di assottigliamento corneale (arcuato, a chela di granchio). Viene utilizzata anche per monitorare la risposta al trattamento 4).
L’eziologia dell’ulcera di Mooren è sconosciuta, ma si accumulano prove a favore di una base autoimmune. Classicamente è considerata una reazione allergica di tipo II con autoanticorpi contro l’epitelio corneale.
Si ritiene che una reazione autoimmune contro la calgranulina C (calgranulin C) espressa dai cheratinociti dello stroma corneale svolga un ruolo centrale 5). Normalmente un antigene nascosto, la calgranulina C viene esposta dopo un trauma o un’infezione, portando a sensibilizzazione. Questa molecola è presente anche nei leucociti polimorfonucleati circolanti 5).
È stata riportata anche un’associazione con alcuni alleli HLA. Nello studio di Taylor et al., l’83% dei pazienti con ulcera di Mooren era positivo per HLA-DR17 e l’83% per HLA-DQ2, significativamente più alto rispetto al gruppo di controllo (5-40%) 6). Anche HLA-DQ5 è frequente nei pazienti con ulcera di Mooren 6). Recenti studi proteomici suggeriscono che gli anticorpi anti-proteine citrullinate (ACPA, anti-CCP) siano una caratteristica immunologica dell’ulcera di Mooren 7).
Per definizione, l’ulcera di Mooren è un’ulcera corneale periferica senza una collagenopatia di base. Le ulcere corneali periferiche associate a collagenopatie come l’artrite reumatoide costituiscono un gruppo separato di malattie da differenziare, caratterizzate dalla presenza di sclerite, depositi di immunocomplessi (allergia di tipo III) e vasculite 11). Si ritiene che l’ulcera di Mooren coinvolga un’allergia di tipo II (autoanticorpi contro l’epitelio corneale), che differisce dal meccanismo patologico delle ulcere periferiche collagenopatiche.
La diagnosi di ulcera di Mooren è una diagnosi di esclusione 3). Richiede l’assenza di infezioni oculari e malattie sistemiche che possono causare un’ulcera corneale periferica. L’esame con lampada a fessura rivela un’ulcera corneale periferica a forma di mezzaluna con bordo centrale sottominato, e gli esami sierologici escludono una collagenopatia.
Per escludere altre cause di cheratite ulcerativa periferica (PUK), vengono eseguiti i seguenti esami 11).
Le malattie ulcerative corneali periferiche hanno eziologie diverse ed è importante non trascurare una vasculite sistemica 11).
| Malattia differenziale | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Degenerazione marginale di Terrien | Non infiammatoria, zona chiara, depositi lipidici |
| Ulcera corneale catarrale | Zona chiara di 1-2 mm, blefarite associata |
| PUK associata ad artrite reumatoide | Sclerite associata, fusione corneale |
| Granulomatosi con poliangioite (GPA) | PUK associata a GPA, riacutizzazione di sclerite/infiammazione orbitaria 9) |
| Lupus eritematoso sistemico | ANA positivo, malattia multiorgano |
| Poliarterite nodosa | Vasculite, occlusione dell’arteria retinica |
| Policondrite recidivante | Infiammazione della cartilagine auricolare e nasale |
| Degenerazione marginale pellucida | Assottigliamento corneale inferiore, non infiammatorio |
| Degenerazione senile a solco | Anziani, assottigliamento tra arco senile e limbo |
La degenerazione marginale di Terrien è un assottigliamento corneale periferico indolore e non infiammatorio, molto diverso dall’ulcera di Mooren. Di solito inizia nella cornea superiore e presenta una zona chiara tra la lesione e il limbo. Si osservano neovascolarizzazione superficiale e depositi lipidici, ma nessun difetto epiteliale. La progressione è lenta. L’ulcera di Mooren è accompagnata da forte dolore e infiammazione, non ha zona chiara e presenta un bordo ulcerativo a sbalzo.
Il trattamento inizia con la terapia locale e procede gradualmente verso la terapia sistemica o chirurgica in base alla risposta. In caso di inefficacia, è necessario intensificare il trattamento entro poche settimane o mesi.
La prima scelta sono i colliri steroidei. Possono essere potenziati con colliri immunosoppressivi o iniezioni sottocongiuntivali.
Indicata quando la progressione non può essere controllata con la terapia locale o in caso di coinvolgimento bilaterale.
Viene eseguita quando la remissione non può essere ottenuta con la terapia locale o sistemica.
Nel periodo postoperatorio, si continuano le instillazioni e la somministrazione sistemica di steroidi e immunosoppressori per sopprimere la reazione di rigetto. È necessario l’uso a lungo termine di lenti a contatto morbide terapeutiche, e si effettua il monitoraggio del rigetto epiteliale e del glaucoma steroideo.
L’operazione di Brown è una congiuntivectomia lungo l’ulcera. La congiuntiva iperemica viene asportata per circa 2 ore su ciascun lato dell’ulcera, larga 3-4 mm dal limbo corneale. Nell’ulcera di Mooren, l’infiltrazione di cellule immunitarie dal tessuto congiuntivale favorisce la progressione dell’ulcera, quindi interrompendo questa fonte si controlla l’attività della malattia. La cheratoepitelioplastica è riportata come mezzo ausiliario per bloccare la reinvasione della congiuntiva patologica15).
Nello sviluppo dell’ulcera di Mooren, un ruolo centrale è giocato da una reazione autoimmune contro l’antigene nascosto «calgranulina C», espresso dai cheratinociti dello stroma corneale 5). La calgranulina C è presente anche nei neutrofili polimorfonucleati del sangue circolante.
Quando la calgranulina C viene esposta dopo un trauma, un’infezione o un intervento chirurgico corneale, le cellule presentanti l’antigene del limbo corneale la presentano ai linfociti T tramite molecole HLA di classe II, sensibilizzandoli 5). In soggetti predisposti, l’esposizione spontanea all’antigene può verificarsi con l’età.
Sulla superficie degli elminti sono stati scoperti recettori per la calgranulina C, ed è stato ipotizzato un mimetismo molecolare tramite reazione crociata con antigeni di elminti 5). Uno studio nell’India meridionale ha mostrato che l’infezione da anchilostoma è un fattore di rischio significativo per l’ulcera di Mooren 19). La forte associazione con HLA-DR17 e HLA-DQ2 indica una predisposizione genetica 6).
Dopo la sensibilizzazione, sia la risposta immunitaria umorale che quella cellulare distruggono la cornea. Nel siero dei pazienti si trovano IgG circolanti contro l’epitelio corneale e congiuntivale, e sono stati rilevati anche anticorpi e complemento legati all’epitelio congiuntivale 17). È stato inoltre riportato un aumento dei livelli sierici di IgA.
L’attivazione del complemento porta all’infiltrazione di neutrofili, che degranulano e rilasciano collagenasi 18). La collagenasi distrugge lo stroma corneale, esponendo ulteriori antigeni corneali denaturati, creando un feedback positivo che perpetua la reazione immunitaria. È stato dimostrato sperimentalmente che l’attività della collagenasi è inibita dagli steroidi, il che costituisce la base farmacologica del trattamento steroideo 18).
Nei campioni di congiuntiva e cornea, oltre all’infiltrazione linfocitaria, si osservano neutrofili, eosinofili, plasmacellule e mastociti 7). Nel tessuto congiuntivale affetto vengono rilevati alti livelli di enzimi proteolitici. È stato inoltre riportato un aumento dell’attività di NF-κB.
Nello stroma superficiale si osservano infiltrazione di plasmacellule e linfociti e neovascolarizzazione. Nello strato intermedio si notano disorganizzazione delle lamelle di collagene e fibroblasti iperattivi. Lo stroma profondo presenta infiltrazione di macrofagi 7). Al bordo progressivo dell’ulcera, l’infiltrazione di neutrofili con degranulazione è un reperto caratteristico. La congiuntiva adiacente mostra iperplasia epiteliale e infiltrazione sottocongiuntivale di linfociti e plasmacellule.
