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角膜与外眼

莫伦溃疡

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是莫伦溃疡？

Section titled “1. 什么是莫伦溃疡？”

莫伦溃疡（Mooren溃疡）是一种发生在角膜周边部、原因不明的进行性角膜溃疡，也称为蚕食性角膜溃疡。被认为是对某种角膜抗原的自身免疫性疾病。针对角膜上皮细胞的自身抗体介导的II型过敏反应机制是病理核心。

在角膜缘2-3毫米内的角膜浅层1/3出现灰色肿胀，在4-12个月内沿圆周方向和中央方向进展1)。溃疡前缘呈突出的潜掘状深沟状边缘。与卡他性角膜溃疡的重要鉴别点在于溃疡与角膜缘之间没有透明带。

溃疡底部有血管侵入，并向潜掘状边缘的基部延伸1)。但不会超过溃疡的进展边缘。角膜破坏通常仅限于基质组织，后弹力层和内皮保持完整1)。

邻近巩膜无炎症。这是与类风湿关节炎等胶原病相关的周边部角膜溃疡最重要的鉴别点。

这是一种罕见疾病，在中国发病率估计约为0.03%2)。在非洲南部和中部、印度等南半球更为常见，提示存在遗传或地理易感性2)。ICD-10编码为H16.0。

Q 莫伦溃疡的三种临床类型是什么？
A

根据Watson分类，分为以下三型。第1型（单侧型）发生于60岁以上人群，伴有剧烈疼痛。第2型（双侧侵袭型）发生于14至40岁的年轻人，治疗抵抗，预后不良。第3型（双侧缓慢进展型）发生于55岁左右，炎症轻微，可能自愈1)。

2. 主要症状和临床发现

Section titled “2. 主要症状和临床发现”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

主要主诉为剧烈眼痛。伴有畏光、流泪和充血3)。视力下降由虹膜炎、中央角膜病变或不规则散光引起。约三分之一的病例为双侧3)。常见于青壮年突然发病，进展迅速。

临床发现

Section titled “临床发现”
  • 新月形周边溃疡：沿角膜缘的弧形溃疡。好发于颞侧和鼻侧（睑裂区角膜）3)
  • 潜掘状中央边缘：溃疡进展缘呈深隧道样外观。这是莫伦溃疡最具特征性的发现。
  • 灰白色细胞浸润：沿角膜缘的强烈弧形浸润
  • 溃疡底血管侵入：新生血管从角膜缘向溃疡底进展1)
  • 强烈睫状充血：不超过角膜缘外3毫米1)
  • 不合并巩膜炎（即使合并也轻微）

随着进展，形成完全周边溃疡，完全环绕角膜周边，留下混浊的“中央岛”3)。最终角膜基质被纤维血管膜取代。晚期病例可能发生角膜穿孔。Srinivasan等人将溃疡进展模式分为三型：部分周边型、完全周边型和全角膜溃疡型3)。

第1型：单侧型

好发年龄：60岁以上

特征：非常剧烈的疼痛。向角膜周围扩散，留下厚而不透明的中央角膜

血管表现：浅层血管无灌注为特征。可见深层角膜缘血管的严重渗漏

预后：实质消失后疼痛减轻，但角膜移植后容易复发

第2型：双侧侵袭性

好发年龄：14～40岁

特征：疼痛较第1型轻。角膜实质内灰色斑点聚集，形成典型溃疡

血管表现：浅层血管丛扩张但血流维持。可见深层血管渗漏和新生血管

预后：治疗抵抗，穿孔多，预后不良

第3型（双侧缓慢进行性）在50岁中期发病，表现为无炎症的角膜沟形成。缓慢进展，但也有自然治愈的病例1)。

眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）可用于评估角膜变薄的模式（弓形、蟹爪状）。也用于监测治疗反应4)。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

病因

Section titled “病因”

莫伦溃疡的病因不明，但支持自身免疫基础的证据不断积累。经典上被认为是涉及角膜上皮自身抗体的II型过敏反应。

针对角膜基质角质形成细胞表达的钙卫蛋白C（calgranulin C）的自身免疫反应被认为起核心作用5)。正常情况下隐藏的抗原钙卫蛋白C在创伤或感染后暴露，导致致敏。该分子也存在于循环中的多形核白细胞中5)。

与特定HLA等位基因的关联也有报道。Taylor等人的研究发现，83%的Mooren溃疡患者HLA-DR17阳性，83%为HLA-DQ2阳性，显著高于对照组（5-40%）6)。HLA-DQ5在Mooren溃疡患者中也较为常见6)。近年来的蛋白质组学研究提示，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA，抗CCP抗体）可能是Mooren溃疡的免疫学特征7)。

风险因素

Section titled “风险因素”
  • 角膜手术：有报告称囊外白内障摘除术后发病的病例；在南印度的一项242眼研究中，36眼在白内障手术后发病3)
  • 外伤：角膜抗原暴露可能成为诱因
  • 钩虫/蠕虫感染：塞拉利昂的一项研究发现，患者组的钩虫抗体滴度显著高于对照组8)。南印度的一项病例对照研究也结合血清学检查确认了钩虫感染是风险因素10)
  • 坏疽性脓皮病：提示可能存在共同的中性粒细胞炎症病因
  • 妊娠：有报告称，特别是在已有翼状胬肉的情况下，可能出现侵袭性较强的病程
  • 既往眼部感染
Q Mooren溃疡与胶原病有关系吗？
A

Mooren溃疡在定义上是指不伴有胶原病的周边部角膜溃疡。类风湿关节炎等胶原病相关的周边部角膜溃疡属于需要鉴别的另一类疾病，可通过合并巩膜炎、免疫复合物沉积（III型变态反应）和血管炎的存在来区分11)。Mooren溃疡被认为涉及II型变态反应（针对角膜上皮的自身抗体），其病理机制与胶原病性周边部溃疡不同，需注意鉴别。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

诊断标准

Section titled “诊断标准”

Mooren溃疡的诊断属于排除性诊断3)。需要排除引起周边部角膜溃疡的眼部感染和全身性疾病。裂隙灯显微镜检查可见新月形周边部角膜溃疡，中央边缘呈潜掘状，血清学检查排除胶原病。

临床检查

Section titled “临床检查”

为排除周边溃疡性角膜炎（PUK）的其他原因，需进行以下检查11)。

  • 全血细胞计数（包括分类）、血小板计数、红细胞沉降率（ESR）
  • 类风湿因子（RF）、抗CCP抗体（ACPA）
  • 抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA，c-ANCA/p-ANCA）
  • 补体结合试验、循环免疫复合物
  • 肝功能检查、BUN/肌酐、尿常规
  • 血清蛋白电泳
  • VDRL/FTA-ABS（梅毒检查）
  • 角膜刮片培养（排除细菌、真菌、棘阿米巴、单纯疱疹）

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

周边角膜溃疡性疾病有多种病因，重要的是不要漏诊全身性血管炎11)。

鉴别疾病鉴别要点
Terrien边缘变性非炎症性、透明带、脂肪沉积
卡他性角膜溃疡透明带1-2 mm，合并睑缘炎
类风湿关节炎相关性PUK合并巩膜炎、角膜溶解
肉芽肿性多血管炎（GPA）GPA相关性PUK、巩膜炎/眼眶炎症复发9)
系统性红斑狼疮ANA阳性、多器官病变
结节性多动脉炎血管炎、视网膜动脉闭塞
复发性多软骨炎耳廓/鼻软骨炎症
透明性边缘变性角膜下方变薄、非炎症性
老年性沟状变性老年人、老年环与角膜缘之间的变薄
Q 如何与Terrien边缘变性进行鉴别？
A

Terrien边缘变性是一种无痛、非炎症性的周边角膜变薄，与Mooren溃疡有很大不同。Terrien变性通常从角膜上方开始，与角膜缘之间有一个透明带。可见浅层新生血管和脂肪沉积，但无上皮缺损。进展也缓慢。Mooren溃疡伴有剧烈疼痛和炎症，无透明带，并呈现潜掘状溃疡边缘。

5. 标准治疗

Section titled “5. 标准治疗”

治疗从局部治疗开始，根据反应逐步进展到全身治疗和手术。对于无效病例，需要在数周至数月内加强治疗。

局部治疗

Section titled “局部治疗”

一线治疗是类固醇滴眼液。可用免疫抑制剂滴眼液或结膜下注射加强治疗。

  • 类固醇滴眼液：频繁滴用倍他米松等，以实现局部免疫抑制
  • 0.05%环孢素滴眼液：院内自制使用（市售免疫抑制剂滴眼液为超说明书用药）
  • 他克莫司滴眼液：在难治性病例中有疗效报道，但未纳入医保
  • 结膜下类固醇注射：将0.4 mL地塞米松注射液注射到溃疡附近的结膜充血区域
  • 抗生素滴眼液：联合使用以预防继发感染
  • 干扰素α2a滴眼液：在病例报告水平显示有效性14)

全身治疗

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适用于局部治疗无法控制进展或双眼病例。

  • 口服类固醇：起始剂量泼尼松龙1–1.5 mg/kg/天（或泼尼松40 mg/天），然后逐渐减量
  • 抗代谢药物：环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤（均在日本为超说明书用药）
  • 抗TNF-α抗体：有报道称英夫利西单抗（类克®）和阿达木单抗（修美乐®）对难治性蚕蚀性角膜溃疡有效12)13)
  • 利妥昔单抗等生物制剂：最顽固病例的个案报告正在积累中

外科治疗

Section titled “外科治疗”

当局部和全身治疗无法获得缓解时实施手术。

  • 结膜切除术（Brown手术）：沿溃疡从角膜缘切除3-4毫米宽的充血结膜。从溃疡两端各切除约2个钟点范围。通过切断结膜组织的免疫细胞浸润来控制病情。
  • 角膜上皮成形术：使用供体角膜片阻断病理性结膜侵入的手术。木下等人连续20只眼的病例中，18只眼（90%）术后迅速完全缓解，复发者通过追加治疗得到控制15)
  • 板层角膜移植术：在无法避免角膜穿孔时实施。用高尔夫刀充分刮除溃疡底部的增生组织后进行移植。
  • 羊膜移植：作为辅助治疗，有有效和无效的两种报告16)

术后继续使用类固醇和免疫抑制剂滴眼及全身给药以抑制排斥反应。需要长期佩戴治疗性软性隐形眼镜，并监测上皮型排斥反应和类固醇性青光眼。

Q Brown手术是什么样的手术？
A

Brown手术是沿溃疡的结膜切除术。从溃疡两端各约2个钟点范围，从角膜缘切除3-4毫米宽的充血结膜。在蚕蚀性角膜溃疡中，结膜组织的免疫细胞浸润促进溃疡进展，因此切断其供应可控制病情。角膜上皮成形术被报道为阻断病理性结膜再侵入的辅助手段15)。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

自身免疫假说

Section titled “自身免疫假说”

Mooren溃疡的发生中，针对角膜基质角质形成细胞表达的隐藏抗原钙卫蛋白C的自身免疫反应起核心作用5)。钙卫蛋白C也存在于循环血液中的多形核白细胞中。

角膜外伤、感染或手术后，钙卫蛋白C暴露，角膜缘的抗原呈递细胞通过HLA II类分子将其呈递给T细胞并使其致敏5)。在有易感因素的人群中，随着年龄增长，抗原也可能自发暴露。

分子流行病学

Section titled “分子流行病学”

在蠕虫表面发现了钙卫蛋白C的受体，推测存在通过蠕虫抗原交叉反应引起的分子模拟5)。南印度的一项研究表明，钩虫感染是Mooren溃疡的显著危险因素19)。与HLA-DR17和HLA-DQ2的强关联表明存在遗传易感性6)。

免疫反应与组织破坏

Section titled “免疫反应与组织破坏”

致敏后，体液免疫和细胞免疫共同破坏角膜。患者血清中存在针对角膜和结膜上皮的循环IgG，并检测到结合于结膜上皮的抗体和补体17)。血清IgA水平升高也有报道。

补体激活导致中性粒细胞浸润、脱颗粒并释放胶原酶18)。胶原酶破坏角膜基质，变性的角膜抗原进一步暴露，形成正反馈，使免疫反应持续。实验表明，类固醇可抑制胶原酶活性，这为类固醇治疗提供了药理学依据18)。

组织病理学所见

Section titled “组织病理学所见”

在结膜和角膜标本中，除淋巴细胞浸润外，还可见中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和肥大细胞7)。受累结膜组织中检测到高水平的蛋白水解酶。NF-κB活性升高也有报道。

浅层基质可见浆细胞和淋巴细胞浸润及新生血管。中层可见胶原板层紊乱和过度活跃的成纤维细胞。深层基质有巨噬细胞浸润7)。溃疡进展边缘伴有脱颗粒的中性粒细胞浸润是特征性表现。邻近结膜可见上皮增生和结膜下淋巴细胞及浆细胞浸润。

7. 参考文献

Section titled “7. 参考文献”
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