阿达木单抗（用于葡萄膜炎治疗）

一目了然的要点

1. 什么是阿达木单抗？

阿达木单抗（商品名：修美乐）是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，特异性结合肿瘤坏死因子α（TNF-α）。分子量为148 kDa，由1330个氨基酸组成。

2002年首次获得美国FDA批准用于类风湿关节炎。随后适应症扩展至银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病和化脓性汗腺炎。在眼科领域，2016年6月获批用于成人中间部、后部和全葡萄膜炎的治疗。2017年获批用于儿童。²⁾

VISUAL I试验（活动性非感染性葡萄膜炎）和VISUAL II试验（非活动性）证实了其疗效。⁴⁾⁵⁾对于幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎，SYCAMORE试验显示了阿达木单抗联合甲氨蝶呤的疗效。⁶⁾

一项国际真实世界实践调查（221名专家）显示，在所有11种非感染性葡萄膜炎中，阿达木单抗均为生物制剂首选，总体选择率达97.7%。¹⁾

Q 阿达木单抗用于哪些类型的葡萄膜炎？

主要适应症为非感染性中间部、后部和全葡萄膜炎。广泛用于白塞病、结节病、幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎、HLA-B27相关葡萄膜炎和Vogt-小柳-原田病等病因。2016年获得FDA批准，同年日本也开始使用。¹⁾²⁾

2. 主要症状和临床发现

主观症状

在阿达木单抗适用的非感染性葡萄膜炎中，可见以下症状。

视力下降：根据炎症的部位和程度，从轻度到重度不等。
视物模糊：由玻璃体混浊或黄斑水肿引起。
飞蚊症：由玻璃体混浊引起。在中部和后部葡萄膜炎中明显。
眼红：睫状充血反映前部炎症。
眼痛：见于前部葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）。
畏光：由瞳孔括约肌刺激引起。

临床所见

以下显示阿达木单抗主要适应症的眼部表现。

白塞病

炎症模式：复发缓解型葡萄膜炎。全葡萄膜炎最常见。

特征：多为双眼性，伴有前房积脓、玻璃体混浊和视网膜血管炎。反复发作使视力预后恶化。

幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎

炎症模式：慢性前部葡萄膜炎。常无症状进展。

特征：双眼性，好发于儿童。带状角膜变性、后囊下白内障和继发性青光眼等并发症风险高。

结节病

发生率：眼部病变发生于10%～80%的病例，葡萄膜炎是最常见的眼部症状。

特征：肉芽肿性炎症。表现为羊脂状角膜后沉着物、房角肉芽肿和视网膜脉络膜肉芽肿。

3. 病因与风险因素

阿达木单抗治疗的非感染性葡萄膜炎源于TNF-α过度产生的免疫性疾病。主要病因如下：

白塞病：复发缓解型全葡萄膜炎。视神经和视网膜损伤易加重。
幼年特发性关节炎：并发慢性前葡萄膜炎，常无症状进展。
结节病：全身性肉芽肿性疾病，眼部受累频率高。
HLA-B27相关疾病：强直性脊柱炎、反应性关节炎等伴发的急性前葡萄膜炎。
Vogt-小柳-原田病：双侧肉芽肿性葡萄膜炎。
鸟枪弹样脉络膜视网膜病变：HLA-A29阳性者常见的后葡萄膜炎。

一项国际调查显示，开始全身免疫调节治疗的主要指征为：泼尼松龙控制不佳（94.1%）、特定诊断（89.1%）和泼尼松龙不耐受（84.2%）。¹⁾

已知TNF-α抑制与脱髓鞘相关，多发性硬化症患者禁用阿达木单抗。¹⁾

Q 全身免疫调节剂在什么情况下开始使用？

主要开始适应症为：泼尼松龙控制葡萄膜炎不佳（94.1%）、特定诊断（如白塞病、幼年特发性关节炎相关等）（89.1%）、泼尼松龙不耐受（84.2%）。¹⁾ 详情请参阅“标准治疗方法”一节。

4. 诊断与检查方法

本节介绍阿达木单抗导入前所需的筛查检查以及给药期间的监测体系。

导入前筛查

国际调查中，221名患者全部接受了某种筛查。以下检查实施频率较高。¹⁾

治疗开始前筛查的实施率如下所示。

检查项目	实施率
血液生化筛查	98.2%
血常规	93.7%
QuantiFERON	88.7%

结核筛查（QuantiFERON检测或结核菌素试验）尤为重要。如果确认潜伏性结核感染，应在预防性化疗后开始给药。乙型肝炎病毒检测也是必须的。

开始给药后的监测

稳定期患者的评估频率：每6～12周（72.9%）¹⁾
毒性监测：每12周（52.5%）检查血液生化（96.4%）和血常规（88.2%）¹⁾
诱导期类固醇联合使用：97.7%在药物起效前联合口服泼尼松龙¹⁾

由于存在严重感染风险，必须根据日本眼炎症学会指南进行全身监测。

5. 标准治疗方法

给药方法和剂量

成人和儿童的标准剂量如下所示。

成人

标准给药：每两周皮下注射40mg

给药间隔：虽然有每周给药一次的报道，但标准为隔周给药。

儿童（幼年特发性关节炎相关）

10kg至不足15kg：隔周10mg

15kg至不足30kg：隔周20mg

30kg及以上：隔周40mg

在儿童葡萄膜炎中，有报道每2周给予24mg/m²，最大剂量40mg。

治疗策略（国际真实临床模式）

传统药物一线选择：甲氨蝶呤（57.0%）¹⁾
生物制剂一线选择：阿达木单抗（97.7%）¹⁾
最常见的联合方案：甲氨蝶呤+阿达木单抗（84.0%）¹⁾
无效判定标准：试用3-6个月后无效，更换为替代药物（81.9%）¹⁾
生物制剂优先使用：60.2%的专家曾先于传统药物使用阿达木单抗。原因：特定葡萄膜炎诊断（91.0%）、传统药物禁忌（71.4%）¹⁾

治疗通常需要持续2年以上，目标是维持炎症控制。¹⁾

按疾病选择治疗

不同疾病中阿达木单抗的一线选择率如下所示。¹⁾

葡萄膜炎类型	使用率
幼年特发性关节炎相关	97.3%
HLA-B27相关	96.4%
结节病	92.8%
白塞病	72.4%

在幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎中，对于甲氨蝶呤治疗后仍有活动性的病例，联合使用阿达木单抗是一个重要的选择。SYCAMORE试验确立了阿达木单抗联合甲氨蝶呤的有效性⁶⁾。

对于白塞病眼病，美国眼科学会强烈推荐英夫利西单抗或阿达木单抗作为第一或第二线类固醇节约药物。在白塞病中，52.0%的病例首选传统药物硫唑嘌呤。¹⁾

对于鸟枪弹样脉络膜视网膜病变，39.8%的病例首选传统药物霉酚酸酯。¹⁾

日本治疗指南

对于现有治疗（类固醇和传统免疫调节药物）难治的非感染性葡萄膜炎，使用阿达木单抗，并已报告其包括类固醇减量效果在内的有效性。日本眼炎症学会发布了指南，要求考虑严重感染诱发风险，进行给药前筛查和给药中监测。

与白内障手术的关系

超过90%的专家要求葡萄膜炎患者在白内障手术前控制炎症至少3个月。¹⁾ 对于白塞病，尤其希望无发作期达到6个月以上。

Q 阿达木单抗和甲氨蝶呤如何区分使用？

甲氨蝶呤是传统免疫抑制剂的首选（57.0%），阿达木单抗是生物制剂的首选（97.7%）。两者联合使用（84.0%）是最常见的治疗策略。¹⁾ 根据疾病的种类和严重程度，有时也会优先使用阿达木单抗。

Q 阿达木单抗治疗期间需要哪些检查监测？

标准做法是每12周检查血液生化（96.4%）和血常规（88.2%）。稳定期患者每6至12周进行眼科评估。治疗开始前必须进行结核筛查（QuantiFERON 88.7%）和乙型肝炎检查。¹⁾

6. 病理生理学·详细发病机制

TNF-α的作用

TNF-α（肿瘤坏死因子α）是一种多功能炎症细胞因子。它由巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、粒细胞、NK细胞等产生。

其主要功能如下：

促进NF-κB产生：激活核转录因子，诱导炎症基因表达。
细胞活化：促进免疫细胞的活化、迁移和组织浸润。
诱导凋亡：参与清除感染细胞。
诱导下游细胞因子：放大IL-1、IFN-γ、IL-2等炎症细胞因子的产生。

TNF-α的生理作用具有剂量依赖性。低剂量时增强抗感染免疫反应，高剂量时引起过度炎症和器官损伤。大量快速释放可导致败血性休克。

阿达木单抗的作用机制

阿达木单抗通过以下两种机制抑制TNF-α：

阻断受体信号：特异性结合可溶型和膜结合型TNF-α，抑制其与p55/p75 TNF受体的相互作用。
溶解表达TNF的细胞：在补体存在下，诱导表达膜结合型TNF-α的细胞溶解。

通过这些机制，TNF-α被抑制，炎症细胞因子级联反应被抑制。³⁾

在非感染性葡萄膜炎中的意义

大多数非感染性葡萄膜炎涉及T细胞介导的自身免疫机制，TNF-α在炎症放大中起核心作用。对于传统免疫抑制剂控制不佳的病例，VISUAL I/II试验确立了TNF-α抑制的有效性⁴⁾⁵⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎儿童治疗的进展

甲氨蝶呤传统上被用作儿童幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的标准传统药物。然而，27-48%的儿童炎症控制不佳，20%出现副作用。²⁾

SYCAMORE试验（2017年，发表于NEJM）比较了阿达木单抗联合甲氨蝶呤与安慰剂联合甲氨蝶呤在幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎儿童中的效果。阿达木单抗联合组在治疗失败时间上显著优于安慰剂组，确立了阿达木单抗对幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的疗效。⁶⁾

长期安全性数据

VISUAL III试验（长期开放标签扩展研究）已积累长期安全性和有效性数据。⁷⁾包括真实世界数据在内的长期安全性评估仍是持续课题。

生物类似药研究

研究表明，阿达木单抗的生物类似药（后续生物制剂）与原创药具有同等的安全性和有效性。进一步证据积累正在进行中。

玻璃体内注射的探索

为避免全身给药，有一项小规模报告关于阿达木单抗玻璃体内注射（1.5mg，首次、2周后、之后每4周一次，共26周）。⁸⁾但目前仍处于研究阶段。

Q 生物类似药与原创药效果相同吗？

研究表明，生物类似药在安全性和有效性上与原创药相当。然而，进一步证据积累仍在进行中，切换用药时务必与主治医生充分讨论。

8. 参考文献

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Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, McKay A, Williamson PR, Compeyrot-Lacassagne S, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646. doi:10.1056/NEJMoa1614160.
Suhler EB, Adan A, Brezin AP, Fortin E, Goto H, Jaffe GJ, et al. Safety and efficacy of adalimumab in patients with noninfectious uveitis in an ongoing open-label study: VISUAL III. Ophthalmology. 2018;125(7):1075-1087. doi:10.1016/j.ophtha.2017.12.039.
Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, Abdulaal MR, Alameddine RM, El Mollayess G, et al. Intravitreal adalimumab in active noninfectious uveitis: a pilot study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(3):319-326. doi:10.3109/09273948.2014.990041.