多发性硬化症

一目了然的要点

1. 什么是多发性硬化症？

多发性硬化症（Multiple Sclerosis; MS）是一种中枢神经系统（CNS）白质出现炎性脱髓鞘病变，导致多种神经症状反复发作和缓解的疾病。其特征是胶质增生导致的瘢痕硬化性病变，通常仅累及中枢神经，周围神经系统不受影响。

流行病学

美国估计患病率为1～1.5/1000人¹⁾。全球有210万人患病，在北半球和南半球的高纬度地区分布较多。平均发病年龄为15～45岁，诊断时平均年龄为30岁。好发年龄为15～50岁，女性多见（20岁后期为高峰），男女比例为1:2.9。

临床亚型

MS有四种主要亚型。RRMS（复发缓解型）常在25-29岁发病，SPMS常在40-49岁发病¹⁾。

RRMS

复发缓解型MS：最常见的亚型。复发持续超过24小时，发作间期有完全或部分缓解。

SPMS

继发进展型MS：从RRMS转变而来。即使在缓解期，残疾也进行性累积。

PPMS

原发进展型MS：从发病起残疾就进行性累积。无复发，缓慢进展。

CIS

临床孤立综合征：可能发展为MS的首次临床发作。可早期开始治疗。

Q 多发性硬化症有哪些类型？

MS分为四种亚型：RRMS（复发缓解型）、SPMS（继发进展型）、PPMS（原发进展型）和CIS（临床孤立综合征）。最常见的是RRMS，表现为复发和缓解交替。SPMS由RRMS转变而来，PPMS从发病起即进行性进展。

2. 主要症状和临床所见

Lahmam G, et al. Paroxysmal motor signs in multiple sclerosis: an illustrative videotaped case. Oxf Med Case Reports. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13007868. License: CC BY.

(A)左侧内囊后肢、(B)脑室周围和皮质下、(C)右侧中脑的T2高信号区、(D)右侧半卵圆中心和中脑的钆增强图像。对应于本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的脱髓鞘病变。

自觉症状

75%的患者首发症状为单一主诉，45%表现为运动/感觉症状，20%表现为视觉症状。

眼部症状

视神经炎：高达20%的患者以此为首发症状，75%的患者一生中至少经历一次。表现为单眼疼痛性视力下降，数小时至数天内发生，持续数周。
眼痛：92%的患者出现，眼球运动时加重。
视力下降分布：报告显示视力1.0以上占10%，0.5~~0.7占25%，0.1~~0.4占29%，低于0.1占36%。
色觉异常：88%的患者出现。伴有对比敏感度下降和中心暗点（最常见的视野缺损）。
Uhthoff现象：体温升高（如洗澡、运动）导致症状暂时恶化。体温升高后数分钟内出现，一小时内消失。
复视：由核间性眼肌麻痹或脑干病变引起的眼球运动障碍所致。

全身神经症状

四肢无力/肌力下降、锥体束征（Babinski征）
麻木、痛性强直性痉挛、三叉神经痛
Lhermitte征（颈部前屈时电击样疼痛沿脊柱放射）
排尿障碍、共济失调、震颤
Charcot三联征（构音障碍、共济失调、震颤）
眼球震颤、欣快感、抑郁

恶化呈急性至亚急性发作，持续数天至数月。85%的患者症状改善或消失，但10–15%留有后遗症。

临床所见

RAPD（相对性传入性瞳孔障碍）：即使视神经炎功能损害轻微，也能显示异常的高灵敏度体征。
视盘水肿：见于1/3的患者。伴有视盘肿胀的前部视神经炎在日本约占50%（欧美约35%）。
球后视神经炎：早期无视盘异常，4–6周后出现视盘苍白。
RNFL变薄：约70%的急性视神经炎患者可观察到。也可能在无症状的MS患者中观察到。
核间性眼肌麻痹（INO）：约30%发生。特征为患侧内收受限/延迟和对侧外展时眼震。辐辏运动保留。
肿瘤样MS（Tumefactive MS）：直径≥2cm的脱髓鞘病变，显示占位效应、水肿和开环状强化，是一种罕见亚型。患病率据报道为1–3/1000 MS病例²⁾。
葡萄膜炎：发生率为1–2%（约为一般人群的10倍）。

Q 视神经炎通常通过哪些症状被发现？

常表现为单眼疼痛性视力下降。92%出现眼眶痛，特征为眼球运动时加重。此外，体温升高（如洗澡、运动）导致症状暂时恶化的Uhthoff现象也可出现。

3. 原因与风险因素

MS的确切原因尚不清楚，但认为自身免疫机制参与发病。

遗传因素

同卵双胞胎一致率25–30%，异卵双胞胎5%，非双胞胎兄弟姐妹3%。
HLA多态性是最强的易感基因位点
已鉴定出100多个风险基因位点，其中大部分编码参与免疫调节的蛋白质

环境因素

有报道称EBV和HHV感染后与发病和恶化相关
高纬度地区患病率高：提示与日照减少和维生素D水平降低有关
感染、地点、气候、压力、职业和饮食等因素也被报道参与其中

Q 多发性硬化的发病与遗传有关吗？

遗传因素有关，但同卵双胞胎的一致率仅为25-30%。虽然已鉴定出HLA多态性和100多个风险基因位点，但认为不仅遗传易感性，环境因素也在发病中起重要作用。

4. 诊断和检查方法

诊断标准

采用2017年McDonald标准（2024年修订版）。基本是证明中枢神经系统脱髓鞘病变的时间和空间多发性（DIT/DIS）。2024年修订中，视神经被添加为第五个地形区域。在日本，也有2015年厚生劳动省的多发性硬化诊断标准。

空间多发性（DIS）的五个地形区域如下。

视神经（2024年修订中新增）
脑室周围
皮质下/皮质
幕下
脊髓

时间多发性（DIT）的证明：两次或以上发作，或MRI上强化与非强化病灶同时存在、新发T2病灶、CSF寡克隆带可作为替代 ¹⁾。

PPMS的诊断需要至少1年的残疾进展，并且满足以下至少两项：脑T2病灶、脊髓T2病灶（两个或以上）、CSF寡克隆带 ¹⁾。

MRI检查

脱髓鞘斑块表现为T2高信号病灶或钆增强病灶。

典型MS病灶：T2高信号、圆形/卵圆形、长轴≥3mm ¹⁾
Dawson手指征：沿脑脊液流动方向排列在脑室周围的病灶（特征性表现）
特征性部位：脑室周围、近皮质/皮质、幕下、脊髓（颈髓最常见）¹⁾
钆增强：见于急性病灶，通常在4周内消失 ¹⁾
视神经MRI：必须进行脂肪抑制增强T1加权冠状位扫描
与NMO/MOGAD的鉴别：MS的视神经炎以单侧、短病灶为特征

OCT检查

无论是否存在视神经炎，MS患者均可观察到视乳头周围RNFL（视网膜神经纤维层）和黄斑部GCIPL（神经节细胞内丛状层）变薄。
RNFL厚度和GCL厚度的左右差异有助于检测既往视神经炎发作。
SD-OCT是推荐的诊断工具。

脑脊液检查

寡克隆带（IgG）、IgG升高、髓鞘碱性蛋白升高。
脑脊液白细胞计数仅轻度升高（>50/mm³提示感染）¹⁾。
κ游离轻链指数：已纳入2024年McDonald标准。与寡克隆带的一致率为87%。

VEP（视觉诱发电位）

当MRI不确定或用于预测疾病进展时，VEP有用¹⁾。它可以在MRI可视化之前检测早期、无症状的脱髓鞘。65%的病例出现潜伏期延长和振幅降低。

鉴别诊断和附加检查

与以下疾病的鉴别很重要，非典型病例应进行附加检查。

疾病类别	主要鉴别诊断
脱髓鞘疾病	NMO（德维克病）、ADEM、MOGAD
感染性	结节病、结核、梅毒、莱姆病
自身免疫性	系统性红斑狼疮、干燥综合征、白塞病
视神经疾病	非动脉炎性前部缺血性视神经病变、Leber遗传性视神经病变、中毒性/代谢性视神经病变

非典型病例的附加检查：抗AQP4抗体（排除视神经脊髓炎）、抗MOG抗体（排除MOG抗体相关疾病）、血清神经丝轻链检测、梅毒血清学检查（VDRL/RPR/FTA-ABS）、抗核抗体（系统性红斑狼疮）、血管紧张素转换酶/溶菌酶（结节病）。

5. 标准治疗方法

急性期治疗

日本的标准治疗是甲泼尼龙1000毫克/日静脉滴注，连续3天的类固醇冲击疗法。3天滴注后不进行口服泼尼松龙（后续治疗）。口服类固醇治疗被认为会增加复发率，不应进行。

即使不治疗，约80%的病例在发病后3周内视力开始改善，但冲击疗法可缩短恢复期。超过90%的视神经炎病例有望恢复视力。

如果类固醇冲击疗法无效，则进行血液净化疗法（血浆置换）。在国外，使用甲泼尼龙500-1000毫克/日，持续3-5天。视神经炎治疗试验（ONTT）显示，高剂量甲泼尼龙静脉注射可改善视功能、对比敏感度和色觉的恢复时间，但未显示最终视力预后的改善。

复发预防（疾病修饰疗法：DMT）

视力下降和视野缺损改善后，应与神经内科医生合作考虑DMT以预防复发。

主要DMT及其有效性如下所示。

药物	作用机制	给药方式	相对风险降低
干扰素β	调节T/B细胞活性和细胞因子分泌	自行注射	残疾进展RR 0.71
醋酸格拉替雷	调节调节性T细胞	自行注射	复发RR 0.82
那他珠单抗	抑制炎症细胞进入中枢神经系统	静脉输注	复发RR 0.56
芬戈莫德	S1P受体调节剂	口服	新T2病灶RR 0.65
特立氟胺	嘧啶合成抑制剂	口服	残疾进展RR 0.76
富马酸二甲酯	减轻氧化应激和炎症	口服	复发RR 0.64
阿仑单抗	抗CD52单克隆抗体	静脉输注	残疾进展RR 0.44

抗CD20单克隆抗体（ocrelizumab、rituximab、ofatumumab）已成为复发型MS的标准治疗³⁾。

即使没有脑部病变的视神经炎，15年后仍有25%发生MS；有脑部病变者，78%会转化为MS。

Q 发生视神经炎后，将来患MS的可能性有多大？

即使脑MRI无病变，15年后仍有25%发生MS；有脑病变者，78%转化为MS。发生视神经炎的患者应与神经内科协作，考虑使用DMT预防复发。

6. 病理生理学与详细发病机制

MS被认为是一种自身免疫性疾病。T淋巴细胞将髓鞘视为异物，激活巨噬细胞、细胞因子和抗体，破坏髓鞘和轴突。髓鞘缺失导致电脉冲传导障碍，神经信号传递受损。

T细胞和B细胞的作用

树突状细胞过度活化→穿过血脑屏障（BBB）→在CNS中诱导Th1/Th17分化¹⁾
Th17：释放黏膜类天疱疮和GM-CSF→增加BBB通透性并招募单核细胞¹⁾
B细胞：通过自身抗体产生导致脱髓鞘和轴突破坏。记忆B细胞→CSF浆细胞→寡克隆带产生¹⁾
现已明确，B细胞的抗原呈递和细胞因子分泌（而非抗体产生）是组织损伤的主要介质³⁾

视觉通路障碍

传入通路：从视网膜到大脑的感觉传导。视神经最常受累。视交叉和视束罕见受累。
传出通路：向瞳孔肌和眼外肌的运动输出。眼球运动障碍发生率超过40%。
INO（核间性眼肌麻痹）：内侧纵束（MLF）病变→患侧内收障碍/延迟+对侧外展时眼震。

病理学特征

活动性斑块

泡沫状巨噬细胞：吞噬髓鞘的巨噬细胞聚集。

血管周围浸润（perivascular cuffing）：淋巴细胞围绕血管的特征性表现。

水肿性局灶性脱髓鞘病变：见于急性加重期。

慢性斑块

髓鞘脱失：可用Luxol fast blue染色确认。轴突保留但再髓鞘化不完全。

NAWM病变：外观正常的白质中弥漫性胶质增生、小胶质细胞激活和血脑屏障破坏。与局灶性白质病变相比，与临床残疾的相关性更高。

再髓鞘化

少突胶质细胞负责中枢神经系统的再髓鞘化¹⁾。这依赖于成体少突胶质细胞前体细胞（OPC），但现有的成熟少突胶质细胞不能参与再髓鞘化¹⁾。

再髓鞘化失败的主要原因如下¹⁾。

OPC静止和分化障碍
反应性星形胶质细胞分泌抑制因子
髓鞘碎片清除障碍
衰老导致OPC的mTOR通路功能障碍，进而降低分化反应

此外，还观察到皮质和皮质下灰质损伤，当脑膜中形成B细胞滤泡样淋巴结构时，已知会导致更严重的临床病程¹⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Frexalimab（CD40配体抑制剂）

通过抑制CD40L，阻断T细胞与抗原呈递细胞（包括B细胞）共刺激的新方法。

Vermersch等人（N Engl J Med 2024）的2期试验显示，frexalimab在MRI结局（8-12周的新钆增强病灶）方面显示出优于安慰剂的明确疗效，并且血清NfL（神经组织损伤的生物标志物）的降低也得到了证实³⁾。对于进展型MS，还预期具有使小胶质细胞和巨噬细胞失活的效果，理论上可通过阻断斑块边缘小胶质细胞的CD40L信号实现神经保护³⁾。

目前面临的挑战是确立其相对于现有高效DMT（抗CD20药物）的临床优势³⁾。

STING1介导的自噬依赖性铁死亡

铁依赖性细胞死亡——铁死亡已被证明参与MS的神经元死亡。

Tang等人（2025）解读了Woo等人（Cell, 2024）的研究，报道了以下级联反应：谷氨酸兴奋毒性→钙超载→内质网应激→STING1从STIM1解离→非典型通路激活→自噬→GPX4（脂质过氧化中和酶）的自噬降解→铁死亡⁴⁾。在人类多发性硬化症标本和小鼠模型中均证实了神经元中STING1表达升高。STING1抑制剂（C176、H151）在动物模型中减少了自噬依赖性GPX4降解，并显示出神经保护作用⁴⁾。

Q 进行性多发性硬化症是否有新的治疗方法？

在研究阶段，通过CD40L抑制剂frexalimab使小胶质细胞和巨噬细胞失活从而实现神经保护³⁾，以及通过抑制STING1来抑制铁死亡（铁依赖性细胞死亡）⁴⁾被认为是有前景的。两者目前均处于临床试验或研究阶段，并非标准治疗。

8. 参考文献

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.