核间性眼肌麻痹（MLF综合征）及一个半综合征

1. 什么是核间性眼肌麻痹（MLF综合征）和一个半综合征？

内侧纵束综合征（MLF综合征） 由内侧纵束（MLF）病变引起，由于病变位于外展神经核和动眼神经核之间，故也称为核间性眼肌麻痹（INO）。

**一个半综合征（OHS）**是指病变累及PPRF或外展神经核以及同侧MLF的状态。患侧的内转和外转均不能进行，仅保留健侧眼的外转。OHS于1967年由Charles Miller Fisher首次描述并命名，作为桥脑病变患者的眼肌麻痹模式。

MLF是高度髓鞘化的神经纤维束，是从中脑延伸到脊髓的长纤维束。它位于中脑导水管或第四脑室的腹侧，非常靠近中线走行，因此双侧MLF相邻，容易发生双侧INO。

水平眼球运动的路径如下：从PPRF经中间神经元传递到外展神经核的刺激，经外展神经到达同侧外直肌，并立即交叉到对侧MLF上行进入动眼神经内直肌核，经动眼神经内直肌支到达对侧内直肌。根据该路径（PPRF→外展神经核→MLF→对侧动眼神经内直肌核）的损伤部位，产生INO、水平注视麻痹和OHS三种临床病态。

流行病学

梗死和脱髓鞘疾病（多发性硬化）约占全部病例的70%。

病因	频率	侧别特征
脑梗死	约38%	单侧多见（87%）
多发性硬化（MS）	约34%	双侧多见（73%）

脑血管疾病引起的发病多见于62-66岁，老年人多见。
由MS引起的发病多见于45岁以下的年轻患者。
孤立型OHS罕见，常合并对侧偏瘫（30%）和半身感觉障碍（35%）。

Q 核间性眼肌麻痹的名称由来是什么？

由于病变位于外展神经核（CN VI核）和动眼神经核（CN III核）之间的MLF，因此命名为“核间性眼肌麻痹”。其特点是病变位于核间通路，而非核本身。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

水平复视：向健侧注视时加重。通常，第一眼位时多无复视。
振荡视（oscillopsia）：感觉视野晃动。
眩晕/头痛：可能表现为侧方注视时或驾驶时的眩晕。
阅读疲劳/立体视觉丧失：视觉疲劳和深度感知障碍。
即使合并斜偏位，也几乎不主诉上下复视。

INO的三联征

INO具有以下三联征：

患眼内收障碍（不完全至完全）：特征为内收扫视速度显著减慢。即使内收受限消失，速度减慢也常持续存在。可通过OKN鼓检测细微的速度减慢。
对侧眼（健眼）外展时分离性眼震：外展时出现单眼眼震。这是根据Hering等分神经支配法则，对患眼内收不全的适应现象。
辐辏保持：即使水平注视时内转障碍，辐辏通常仍可进行。辐辏通过不经过MLF的路径调节，因此得以保留。动眼神经核附近的病变可能也会损害辐辏。

INO plus综合征

斜偏位（skew deviation）：桥脑病变导致同侧眼上斜视。单侧INO时，患侧眼常表现为上斜视。
垂直眼震和旋转眼震：当经过MLF的内耳纤维受损时发生。
眼球倾斜反应（OTR）：可能伴有对侧的眼球倾斜反应。

一个半综合征的临床表现

患侧眼内转和外转均不能，水平方向几乎不动。
仅健侧眼外转可能（外转时伴有单眼眼震）。
麻痹性桥脑外斜视：正位时健侧眼呈外斜视。
垂直注视通常保留。
辐辏时内转通常双眼均可。
急性期可有短暂的正位时双眼向健侧偏斜的共同偏视。

OHS的分类

Foyaca-Sibat & Ibanez-Valdes（2004）将OHS分为三型。

分类	定义
1型	共轭水平注视麻痹（CHGP）+ 核间性眼肌麻痹（INO）
2型	CHGP + 单眼内转保留或瞳孔异常
3型	CHGP + 单侧垂直麻痹或其他组合

3. 原因与风险因素

INO和OHS的原因包括任何影响脑干或MLF的病变。两种疾病中，基底动脉分出的桥脑下被盖支梗死占大多数，但桥脑出血、海绵状血管瘤等桥脑肿瘤以及头部外伤也可引起。

主要原因（约占全部病例的70%）

多发性硬化（MS）：45岁以下的年轻患者。通常为双侧。MLF的脱髓鞘可发生于任何节段。INO可能是MS的首发症状。
脑血管意外（CVA）：老年患者。通常为单侧。基底动脉穿通支（旁正中动脉）梗死，尤其是桥脑下被盖支梗死占大多数。高血压、糖尿病和吸烟是危险因素。

营养障碍与代谢性疾病

韦尼克脑病（硫胺素缺乏）：需注意酒精依赖、饮食摄入不良、胃切除术后病例。恶性贫血也是原因之一。
代谢性疾病：枫糖尿症、肝性脑病、法布里病。

感染性与炎症性疾病

感染：梅毒、莱姆病、隐球菌病、病毒性和细菌性脑膜脑炎、神经囊虫病、脑干结核瘤。
炎症性疾病：结节病、系统性红斑狼疮（SLE）、白塞病、神经白塞病。

肿瘤、外伤及其他

肿瘤：第四脑室/脑干肿瘤（髓母细胞瘤、桥脑胶质瘤、转移性黑色素瘤）。儿童INO中肿瘤和脑室扩大常见。
外伤：头部外伤。
药物毒性：锂剂、普萘洛尔、三环类抗抑郁药、麻醉药、吩噻嗪类。
变性疾病：进行性核上性麻痹（PSP）。
其他脱髓鞘疾病：NMO（视神经脊髓炎/德维克病）和MOGAD（抗AQP4抗体/抗MOG抗体相关疾病）。
副肿瘤性脑干脑炎：抗Ri抗体阳性的PNS临床谱包括INO。常与乳腺癌（女性79%）和肺癌（男性25%）相关¹⁾。

Q 能否根据单侧或双侧来推断病因？

单侧INO多见于脑血管疾病（87%的梗死病例为单侧），双侧INO多见于多发性硬化（73%的MS病例为双侧）。但此趋势仅供参考，确诊需进行MRI等进一步检查。

4. 诊断与检查方法

临床诊断

通过检查眼睛的同向运动能力进行临床诊断。

扫视速度检查：水平扫视时检查患侧的内收滞后。在快速注视健侧后立即观察更容易。
OKN鼓/OKN带：有助于检测细微的非共轭扫视。
辐辏检查：辐辏引起的内转在疾病早期可能无法观察到，并非诊断必需。
定量红外线眼球运动记录法：提高细微病例的诊断准确性。有报告称，在轻度内转速度减慢时，71%的医生未能识别INO。
**正位时的麻痹性桥性外斜视（OHS时）**是重要体征。

影像诊断

MRI：评估INO和OHS优于CT。DWI（弥散加权成像）有助于检测T2单独无法发现的脑干梗死，可在发病后4.5小时内确认梗死灶。检测MS的MLF病变时，质子密度加权成像优于T2/FLAIR。
CT：用于急性期出血和肿瘤的筛查。桥脑出血或桥脑肿瘤的诊断相对容易，但能确认下桥脑被盖支梗死灶的病例较少。
不同病变的特征性影像学表现：MS可见侧脑室周围特征性表现，Wernicke脑病可见乳头体和导水管周围特征性表现。

鉴别诊断

与以下疾病的鉴别很重要。内侧纵束综合征需要与动眼神经麻痹鉴别，辐辏保留是鉴别的关键。

动眼神经麻痹：有内转速度减慢，但无上转和下转受限。通过缺乏眼睑下垂、瞳孔散大、对光反射减弱等内眼肌障碍与INO鉴别。
假性核间性眼肌麻痹（重症肌无力）：可能模仿OHS。INO和OHS时辐辏引起的内转保留，而MG时即使尝试辐辏，内转障碍也不改善。通过缺乏日内波动和腾喜龙试验无改善也可鉴别。
Fisher综合征（格林-巴利综合征变异型）：腱反射消失、共济失调、眼肌麻痹三联征。通过非双眼对称性以及无躯干共济失调引起的摇晃进行鉴别。
进行性核上性麻痹（PSP）：伴有帕金森综合征。通过头眼反射可克服眼球运动异常与INO鉴别。
抗神经节苷脂抗体相关性眼肌麻痹：有抗GD1a抗体阳性出现复合性眼肌麻痹的病例报告。对IVIg有反应但易复发²⁾。
甲状腺眼病：怀疑甲状腺眼病时进行甲状腺功能检查。

Q 如何与重症肌无力进行鉴别诊断？

重症肌无力（MG）可出现模仿INO或OHS的假性核间性眼肌麻痹。INO/OHS时，辐辏时内收功能保留，而MG时即使尝试辐辏，内收障碍也不改善。此外，缺乏日内波动、腾喜龙试验无改善是鉴别的依据。与Fisher综合征的鉴别依据是双眼不对称且无躯干性共济失调。

5. 标准治疗方法

INO/OHS本身没有特异性治疗，以治疗原发病为基础。

脑血管疾病（梗死）

发病4.5小时内：MRI DWI确认梗死后，适用溶栓治疗（t-PA静脉注射：阿替普酶0.6 mg/kg）。t-PA静脉注射后若未再通，考虑使用支架回收装置进行血管内治疗。
发病24小时内：神经保护药依达拉奉（Radicut）静脉滴注也是选择之一。
实际门诊诊疗：仅眼球运动异常时几乎不进行超急性期治疗，常使用甲钴胺片500 μg 3片+激肽释放酶片10单位3片（各分3次）进行观察（均为超说明书用药）。

多发性硬化

急性加重期：类固醇冲击疗法（与神经内科协作）。无效时考虑血液净化疗法。
缓解期（疾病修饰疗法）：干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗等。

其他原发疾病

韦尼克脑病：维生素B1治疗（与神经内科协作）。早期治疗1～2周后眼球运动异常消失。
脑桥出血/脑桥肿瘤：以神经外科为主。

残留复视的处理

菲涅尔膜棱镜：有助于缓解残留复视症状。
眼罩/单眼遮盖：有助于即时处理复视。
斜视手术（外眼肌后徙术+可调整缝线）：保守治疗无效时考虑。
肉毒杆菌毒素注射：对共济失调性眼球震颤引起的摆动幻视尤其有效。效果暂时，但适合康复期间的管理。

预后

脑血管疾病：相对良好。影像学未发现病灶的轻症梗死病例可能在数日内痊愈。
韦尼克脑病：早期治疗后1-2周内眼球运动异常消失。
多发性硬化：症状不会完全消失，常留有轻微限制。但以眼球运动异常为首发症状的MS本身预后良好。
桥脑出血所致OHS：有报告称6个月内完全恢复³⁾。
内收障碍改善后，内收速度减慢常持续存在。

Q 预后如何？

因病因不同而异。脑血管疾病所致者预后相对良好，轻症病例数日内可痊愈。MS所致者症状很少完全消失，常残留轻度内收速度减慢。韦尼克脑病所致者早期维生素B₁治疗可在1-2周内恢复。桥脑出血所致OHS也有6个月内完全恢复的报告。

6. 病理生理学/详细发病机制

MLF的解剖与水平注视的神经通路

MLF是高度髓鞘化的神经纤维束，从中脑延伸至脊髓。它走行于中脑和脑桥的背内侧脑干被盖，非常靠近中线。因此，双侧MLF相邻，容易发生双侧INO。血管供应：脑桥下部（靠近CN VI核）由基底动脉的旁正中动脉（小穿通支）供应，中脑（靠近CN III核）由大脑后动脉P2段的小穿通支供应。

水平注视的中枢是PPRF（旁正中脑桥网状结构）。扫视信号通过以下通路传递：额叶眼区（第8区，对侧扫视）→ PPRF → 同侧CN VI核。从CN VI核发出两个方向的输出。

同侧外直肌：外展（CN VI本身）
对侧CN III内直肌亚核：来自CN VI核的纤维交叉并在MLF中上行，到达对侧动眼神经内直肌亚核→对侧内直肌内收

正常水平注视涉及三条通路：扫视（额叶眼区→对侧PPRF）、平滑追踪（枕叶第19区→同侧PPRF）和前庭（半规管→前庭神经核→直接到对侧外展神经核，不经过PPRF）。

三种障碍模式

PPRF、CN VI核和MLF在脑桥下部背侧被盖中紧密相邻，因此病变位置的微小差异会导致不同的眼球运动异常。

INO（MLF病变）：从CN VI核到CN III内直肌亚核的信号传递被阻断。患侧眼内收扫视速度减慢。对侧眼外展眼震是基于赫林等分神经支配定律的适应现象。辐辏功能保留（辐辏通路不经过MLF）。
水平注视麻痹（PPRF/外展神经核病变）：双眼向患侧的水平运动受限。急性期可能出现双眼向对侧偏斜的共同偏视。
OHS（PPRF/外展神经核+同侧MLF病变）：当一侧的PPRF和MLF均受损时，水平注视麻痹导致同侧外展和对侧内收障碍，同时MLF病变也导致同侧内收障碍。

OHS的病变模式及部位差异

OHS的四种病变模式：

同侧外展神经核和PPRF均受损
仅同侧外展神经核受损
仅同侧PPRF损伤
两个独立病变导致同侧外展神经根纤维和对侧MLF损伤

PPRF病变部位的区别：

外展神经核吻侧病变：扫视和追随运动受损，但前庭诱发的反射性水平眼球运动保留。
外展神经核水平病变：随意运动和前庭诱发的反射性运动均消失。
外展神经核损伤：所有同侧水平眼球运动（包括随意和反射）停止。

前部/后部INO与辐辏的关系

前部INO（中脑、CN III核水平）：可能伴有辐辏障碍。
后部INO（CN III核以下）：辐辏保留（典型INO）。

辐辏保留的机制：辐辏、对光反射和垂直眼球运动不经过MLF，因此通常保留（除非病变累及中脑）。

MLF参与的其他功能

MLF除了水平注视外，还参与前庭眼反射、垂直追随运动和视动性眼震（OKN）。riMLF（内侧纵束吻侧间质核）产生垂直和旋转性扫视。通过MLF的内耳纤维受损时，可出现垂直眼震、旋转眼震和斜偏位。

7. 最新研究与未来展望

副肿瘤性脑干脑炎和核间性眼肌麻痹

Rodrigo-Gisbert等人（2023）报告了一例82岁女性亚急性眼肌麻痹和共济失调的病例¹⁾。该病例为抗Ri抗体阳性的副肿瘤性神经综合征（PNS），核间性眼肌麻痹作为副肿瘤性脑干脑炎临床谱的一部分出现。抗Ri抗体阳性PNS常与乳腺癌（女性79%）和肺癌（男性25%）相关，在原因不明的核间性眼肌麻痹中，可能需要排查恶性肿瘤。

抗神经节苷脂抗体相关性眼肌麻痹

McKean等人（2021）报告了一例23岁女性免疫介导的眼肌麻痹病例，其抗GD1a抗体强阳性（抗GM1/GM2/GD1b抗体也阳性）²⁾。患者表现为双侧外展障碍、上视受限和会聚-回缩性眼震，与INO的鉴别诊断成为问题。IVIg（2g/kg，5天）治疗后完全缓解，但2周内复发，每4周一次的IVIg维持治疗。

桥脑出血所致OHS病例及预后

Nathan等人（2024）报告了一例42岁未治疗高血压女性因右侧偏瘫、头晕和喷射性呕吐被送至急诊的病例³⁾。左眼完全水平注视麻痹和右眼外展时眼震，CT证实左中脑和桥脑上部出血。通过降压治疗控制，2.5年随访时眼球运动改善，能够进行日常生活活动。

未来展望

INO可能作为MS中轴突和髓鞘完整性的生物标志物。使用定量红外眼动记录法进行客观评估可能有助于提高轻微INO病例的诊断准确性。此外，以OHS为核心的编号综合征（如8.5、9、13.5、15.5和16.5综合征）的系统化近年来正在逐步整理。

8. 参考文献

Rodrigo-Gisbert M, Llaurado A, Baucells A, Auger C, González V. Clinical Reasoning: An 82-Year-Old Woman With Subacute Ophthalmoparesis and Ataxia. Neurology. 2023;101(5):e570-e575.
McKean N, Chircop C. Immune-mediated ophthalmoparesis with anti-GD1a antibodies. BMJ Case Rep. 2021;14:e244273.
Nathan B, Rajendran A, G E. One-and-a-Half Syndrome in a Case of Brainstem Bleed. Cureus. 2024.