理查森综合征
频率：经典型，占所有PSP病例的54%。
特征：早期跌倒和姿势不稳为主要症状。后期出现核上性凝视麻痹和认知障碍。
左旋多巴反应：差。
进行性核上性麻痹
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是进行性核上性麻痹？
Section titled “1. 什么是进行性核上性麻痹？”进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy; PSP）是一种主要累及脑干和基底节的tau蛋白病。由4重复tau蛋白在神经元和胶质细胞中聚集和沉积引起。也称为Steel-Richardson-Olszewski综合征（ICD-10: G23.1）。
流行病学上，年发病率为每10万人5.3例，美国患病率为每10万人1.39例，近年报告显示患病率可达每10万人7例1)。发病年龄在40岁以上，通常在60岁左右，男性略多。由于与帕金森病相似，误诊率高，确诊需要病理学证据，因此可能存在漏诊。发病后中位生存期为5至8年1)。
Q
PSP与帕金森病有何不同？
A
PSP以轴性僵硬、颈后仰、左旋多巴反应差为特征，而帕金森病表现为四肢为主的僵硬、前屈姿势、对左旋多巴反应良好。姿势不稳的出现时间在PSP中也更早。详情请参阅“诊断和检查方法”一节。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 阅读困难：因向下注视障碍导致看书困难。
- 掉饭：用餐时无法确保下方视野，容易掉落食物（脏领带征阳性）1)。
- 跌倒：向前或向后跌倒，在照护者看来像是没有试图支撑就倒下。
- 视觉问题：许多患者主诉畏光（光敏感），有些患者甚至在室内也佩戴太阳镜。
- 头晕和平衡不良：行走时平衡障碍是常见的主诉。
- 构音障碍：说话变得“咆哮”样，随着进展可能难以理解。
- 认知功能下降：患者可能注意到记忆障碍或阅读困难1)。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”眼球运动所见
Section titled “眼球运动所见”眼球运动障碍是PSP最重要的体征，并在病程中发生变化。
- 垂直注视麻痹：特别是向下注视障碍具有特征性。早期常不出现，随病程进展而出现。进展顺序为向下注视障碍→向上注视障碍→水平注视障碍。
- 向下扫视缓慢：由内侧纵束吻侧间质核（riMLF）的爆发神经元损伤引起。这是疾病早期即可出现的体征。
- 前庭眼反射（VOR）保留：早期保留。如果Bell现象或VOR可改善眼球运动，提示核上性病变。
- 方形波样眼球运动：重复出现垂直方向的不自主眼球偏斜。
- 扫视障碍：垂直方向扫视缓慢。非目标扫视比目标扫视更早受损。
- 辐辏障碍：高频合并。最终双眼几乎固定于正中至外展位。
- 眼睑所见：眼睑后退（惊讶表情）、睁眼失用症/闭眼失用症、眼睑痉挛、眼睑迟滞。
- 后屈斜颈：PSP特征性的颈部后屈姿势（与帕金森病的前屈形成对比）。
- 轴性僵硬：轴性僵硬优于四肢僵硬。
- 姿势不稳：牵拉试验中向后倾倒。
- 火箭征：试图从椅子上快速站起时向后摔倒。
- 宽基步态：步幅宽大行走。
认知和行为表现
Section titled “认知和行为表现”- 淡漠（无动力）：NPI检查中高淡漠评分与低激越/焦虑评分的组合提示PSP。
- 拍手征：指令拍手三次时持续超过三次。运动去抑制的指标。
- 皮质下痴呆：后期出现处理速度减慢和计划能力障碍。
Q
进行性核上性麻痹的眼部症状是如何进展的？
A
从向下注视障碍开始，进展为向上注视障碍，最终发展为水平注视障碍。初期前庭眼反射可代偿眼球运动，但最终双眼固定于正中附近，影响阅读和进食。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”大多数进行性核上性麻痹为散发性，确切病因不明。
- tau蛋白病：由第17号染色体q21上的MAPT基因编码的4重复tau蛋白在脑干和基底节聚集。正常3重复与4重复tau的比例为1:1，而进行性核上性麻痹中4重复占优势（1:3）。
- 遗传因素：已知与MAPT基因的H1单倍型相关（轻度易感性）。已报道MAPT基因有10种突变，包括外显子1的R5L突变。家族聚集性罕见但已有报道。
- 药物/毒素诱发假说：据报道，在关岛（苏铁神经毒素）、瓜德罗普（含番荔枝内酯的传统药物）、法国北部（化工厂的砷）等特定地区发病率较高。
- 风险因素：年龄（40岁以上）、男性、家族史。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”PSP的临床诊断采用以下标准。
- NINDS-SPSP标准：由美国国立神经疾病与卒中研究所和进行性核上性麻痹协会制定的标准。以疾病进展为前提，确诊需依赖病理学检查。
- MDS标准（2017年）：由国际运动障碍学会（MDS）修订的诊断标准。包含亚型分类。
PSP根据临床表型分为多个亚型。
PSP-帕金森综合征型
频率：最易与PD混淆的亚型。
特征：表现为震颤、左右不对称，对左旋多巴有初期中等反应。
病程：数年后常出现RS型的特征。
其他亚型
MRI是最重要的影像学检查，也用于排除脑血管疾病、脑积水和肿瘤。
- 蜂鸟征（hummingbird sign）：矢状位T1显示中脑明显萎缩，脑桥相对保留。形态变化类似蜂鸟的侧面1)。
- 牵牛花征/米老鼠征：轴位T2显示中脑前后径缩短和大脑脚变薄1)。
- 中脑/脑桥比：小于0.52提示PSP，病例报告报道为0.441)。
- 容积MRI：有助于检测小脑上脚萎缩。据报道，区分PSP与MSA和PD的敏感性为74%，特异性为94%。
- MRPI（磁共振帕金森指数）：由（中脑/脑桥比）×（MCP/SCP比）计算得出的指标。
确定病理诊断标准（NINDS）
Section titled “确定病理诊断标准（NINDS）”- 在苍白球、黑质、脑桥和丘脑底核中至少3个部位出现高密度神经原纤维缠结和神经毡丝。
- 在动眼神经复合体、齿状核、纹状体和延髓中至少3个部位出现低至高度病变。
- 帕金森病（PD）：PSP表现为更明显的姿势不稳、轴性僵硬（PD以肢体为主）、后屈颈（PD为前屈），对左旋多巴反应差。早期跌倒强烈提示PSP。
- 多系统萎缩（MSA）：MSA可模仿PSP。发病3年内出现严重自主神经功能障碍（直立性低血压、尿失禁）提示MSA（OR: 2.7）2)。
- 皮质基底节变性（CBD）：伴有肢体失用或异己手征时需鉴别。
- SCA8（脊髓小脑性共济失调8型）：ATXN8OS基因的CTA/CTG重复扩增可表现为PSP样表型4)。
Q
MRI上PSP看起来如何？
A
矢状位T1加权像显示中脑显著萎缩，而脑桥相对保留，形成特征性的“蜂鸟征”1)。轴位T2加权像显示中脑前后径缩短和大脑脚变薄（晨光征）。中脑/脑桥比值小于0.52提示PSP。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对PSP的根治性治疗方法，也没有药物可以逆转疾病进展。对症治疗和多学科团队综合管理是治疗的核心1)。
- 左旋多巴：在PSP-P亚型中，初期可能有中等程度的反应。在理查森综合征（RS型）中通常无效。有病例报告显示，使用左旋多巴/卡比多巴后未见改善，因此停药1)。另一病例中，左旋多巴100mg每日三次仅使MDS-UPDRS第三部分改善15.8%，随后停药4)。
- 抑郁的处理：可能使用安非他酮等药物5)。
非药物治疗和对症治疗
Section titled “非药物治疗和对症治疗”- 预防跌倒：物理治疗、助行器具、居住环境改造为最优先事项。
- 吞咽障碍的处理：言语治疗、调整食物形态（预防吸入性肺炎）。
- 构音障碍的处理：言语治疗、引入沟通辅助设备。
Q
有没有治疗进行性核上性麻痹的药物？
A
没有根治药物。部分亚型（PSP-P型）中左旋多巴可能部分有效，但典型型（理查森综合征）通常无效。目前的治疗以预防跌倒、吞咽管理及多学科对症治疗为主。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”tau蛋白的异常聚集
Section titled “tau蛋白的异常聚集”tau蛋白由17号染色体q21上的MAPT基因编码，包含16个外显子。选择性剪接产生6种异构体。进行性核上性麻痹中，4重复tau占优势（3重复:4重复 = 1:3），聚集在脑干和基底节的神经元及胶质细胞中。
眼球运动障碍的神经回路机制
Section titled “眼球运动障碍的神经回路机制”PSP的眼球运动障碍由以下通路损伤解释。
- 向下扫视减慢：riMLF（内侧纵束吻侧间质核）的爆发神经元受损。向下注视信号从riMLF传递至同侧的动眼神经核和滑车神经核，因此双侧riMLF病变导致向下注视麻痹。
- 向上注视麻痹：向上注视信号从riMLF经后连合（PC）传递至双侧动眼神经核。后连合病变导致向上注视麻痹。
- 方波样眼球运动：与上丘、脑干全停神经元和小脑顶核的功能障碍相关。
受影响的神经回路和病理
Section titled “受影响的神经回路和病理”受影响的主要神经通路如下：
- 多巴胺能黑质纹状体通路：其缺陷与帕金森病相同。
- GABA能通路和胆碱能通路：纹状体、无名质和大脑皮层的胆碱乙酰转移酶活性降低，导致部分视觉障碍。
病理学上，肉眼可见苍白球等后颅窝结构萎缩和黑质脱色。光镜下可见由直链纤维（平均直径12-15 nm）组成的神经原纤维缠结和神经毡丝密集存在（与阿尔茨海默病的双螺旋纤维不同）。无淀粉样蛋白沉积或斑块，这一点可与阿尔茨海默病鉴别。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”tau-PET早期诊断生物标志物研究
Section titled “tau-PET早期诊断生物标志物研究”Katzdobler等人（2023）使用[18F]PI-2620 tau-PET进行了一项多中心研究，比较了78名4重复tau蛋白病（PSP、皮质基底节综合征）患者、79名其他神经退行性疾病患者和12名健康对照者3)。进行性核上性麻痹患者中，丘脑、尾状核和前扣带回皮质出现显著低灌注。单独灌注模式的AUC为0.850，灌注+tau复合模式的AUC达到0.903（高于单独tau的0.864），在外部数据集中验证的AUC为0.917。灌注模式与进行性核上性麻痹评定量表（R=0.402，p=0.0012）和日常生活活动能力（R=−0.431，p=0.0005）相关，且与临床严重程度的相关性强于tau模式。
MSA中进行性核上性麻痹模仿识别的决策树算法
Section titled “MSA中进行性核上性麻痹模仿识别的决策树算法”Miki等人（2021年）在一项对218例尸检确诊的MSA患者的回顾性研究中报告，17例（7.8%）被临床诊断为进行性核上性麻痹模仿者2)。当发病10年内出现7个红色预警特征中的任何一个时，MSA的概率增加约2.3倍（OR: 2.3）。特别是当严重自主神经功能障碍（直立性低血压、尿失禁）在发病3年内出现时，MSA与进行性核上性麻痹的比值比为2.7。基于这项研究，也正在尝试开发决策树算法进行鉴别。
SCA8与进行性核上性麻痹表型的关联
Section titled “SCA8与进行性核上性麻痹表型的关联”Jiang等人（2023年）从中国报告了一例ATXN8OS基因CTA/CTG重复131次以上（完全外显突变）的SCA8患者呈现进行性核上性麻痹样表型（继日本两例类似报告后的第三例）4)。SCA8的尸检病例已证实存在4重复tau蛋白病，提示基因和病理层面的关联。目前，不支持对进行性核上性麻痹患者进行广泛的ATXN8OS基因检测。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
- Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
- Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
- Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
- Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.