Liệt Trên Nhân Tiến Triển

Các điểm chính trong nháy mắt

Liệt trên nhân tiến triển (PSP) là một bệnh tauopathy đặc trưng bởi sự kết tụ protein tau 4-repeat.
Tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 5,3 trên 100.000 người, chủ yếu ảnh hưởng đến người trung niên và cao tuổi trên 40 tuổi, đặc biệt ở độ tuổi giữa 60.
Liệt nhìn thẳng đứng (đặc biệt rối loạn nhìn xuống) là dấu hiệu nhãn khoa đặc trưng nhất, xuất hiện theo diễn tiến bệnh.
Mất ổn định tư thế và cứng trục nổi bật, với té ngã về phía sau nhiều lần, khác với bệnh Parkinson.
Dấu hiệu chim ruồi trên MRI (teo não giữa rõ rệt trên mặt cắt dọc) là manh mối chẩn đoán.
Không có phương pháp điều trị triệt để, việc quản lý tập trung vào phòng ngừa té ngã, kiểm soát nuốt và điều trị triệu chứng đa chuyên khoa.
Thời gian sống trung bình từ khi khởi phát là 5-8 năm, và chẩn đoán xác định cần có kết quả giải phẫu bệnh.

1. Bệnh liệt trên nhân tiến triển là gì?

Bệnh liệt trên nhân tiến triển (PSP) là một loại bệnh lý tau chủ yếu ảnh hưởng đến thân não và hạch nền. Bệnh do sự kết tụ và tích tụ protein tau 4-repeat trong tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm. Còn được gọi là hội chứng Steel-Richardson-Olszewski (ICD-10: G23.1).

Về dịch tễ học, tỷ lệ mắc hàng năm là 5,3 trên 100.000 người, tỷ lệ hiện mắc tại Hoa Kỳ là 1,39 trên 100.000, và các báo cáo gần đây cho thấy tỷ lệ hiện mắc có thể lên tới 7 trên 100.000¹⁾. Tuổi khởi phát trên 40, thường ở giữa độ tuổi 60, và gặp nhiều hơn một chút ở nam giới. Do tương đồng với bệnh Parkinson, tỷ lệ chẩn đoán sai cao, và chẩn đoán xác định cần kết quả giải phẫu bệnh nên có thể bị chẩn đoán thiếu. Thời gian sống trung bình từ khi khởi phát là 5-8 năm¹⁾.

Q PSP khác với bệnh Parkinson như thế nào?

PSP đặc trưng bởi cứng đờ trục, cổ ngửa ra sau và đáp ứng kém với levodopa, trong khi bệnh Parkinson biểu hiện cứng đờ chủ yếu ở tứ chi, tư thế cúi về phía trước và đáp ứng tốt với levodopa. Mất ổn định tư thế cũng xuất hiện sớm ở PSP. Chi tiết xem phần “Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm”.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Khó đọc: Khó đọc sách do rối loạn nhìn xuống.
Làm rơi thức ăn: Không thể nhìn được trường nhìn phía dưới khi ăn, dễ làm rơi thức ăn (dấu hiệu đĩa bẩn dương tính)¹⁾.
Ngã: Ngã về phía trước hoặc phía sau, người chăm sóc thấy bệnh nhân ngã mà không cố gắng chống đỡ.
Vấn đề thị giác: Thường phàn nàn về chứng sợ ánh sáng (nhạy cảm với ánh sáng), một số bệnh nhân đeo kính râm ngay cả trong nhà.
Chóng mặt và mất thăng bằng: Rối loạn thăng bằng khi đi lại là triệu chứng chính thường gặp.
Rối loạn phát âm: Giọng nói như tiếng rên, có thể trở nên khó hiểu khi bệnh tiến triển.
Suy giảm nhận thức: Bệnh nhân có thể nhận thấy khó khăn về trí nhớ hoặc đọc sách¹⁾.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Dấu hiệu vận động mắt

Rối loạn vận động mắt là dấu hiệu quan trọng nhất trong PSP và thay đổi theo diễn tiến bệnh.

Liệt nhìn theo chiều dọc: đặc biệt rối loạn nhìn xuống là đặc trưng. Thường không thấy ở giai đoạn khởi phát, xuất hiện khi bệnh tiến triển. Thứ tự tiến triển là rối loạn nhìn xuống → rối loạn nhìn lên → rối loạn nhìn ngang.
Chậm vận nhãn nhanh (saccade) xuống: do rối loạn tế bào thần kinh bùng nổ ở nhân kẽ rostral của bó dọc trong (riMLF). Đây là dấu hiệu có từ giai đoạn sớm của bệnh.
Bảo tồn phản xạ tiền đình-mắt (VOR): được bảo tồn ở giai đoạn sớm. Nếu cải thiện vận động mắt với hiện tượng Bell hoặc VOR, gợi ý tổn thương trên nhân.
Cử động mắt dạng sóng vuông (square wave jerks): lệch mắt không tự chủ lặp đi lặp lại theo hướng dọc.
Rối loạn vận nhãn nhanh: vận nhãn nhanh chậm theo hướng dọc. Vận nhãn nhanh không đích bị ảnh hưởng trước vận nhãn nhanh có đích.
Rối loạn hội tụ: Xảy ra thường xuyên. Cuối cùng, cả hai mắt gần như ở vị trí trung gian đến lệch ra ngoài.
Dấu hiệu mi mắt: Co rút mi (vẻ mặt ngạc nhiên), mất vận động mở/đóng mi, co thắt mi, chậm mi.

Dấu hiệu vận động

Ngửa cổ: Tư thế duỗi cổ đặc trưng của PSP (trái ngược với cúi gập trong bệnh Parkinson).
Cứng trục: Cứng trục nổi bật hơn cứng tứ chi.
Mất ổn định tư thế: Ngã về phía sau trong nghiệm pháp kéo.
Dấu hiệu tên lửa: Khi cố gắng đứng dậy đột ngột khỏi ghế, bệnh nhân ngã về phía sau.
Dáng đi chân rộng: Đi với sải chân rộng.

Dấu hiệu nhận thức và hành vi

Thờ ơ: Sự kết hợp giữa điểm thờ ơ cao và điểm kích động, lo âu thấp trong xét nghiệm NPI gợi ý PSP.
Dấu hiệu vỗ tay: Khi được yêu cầu vỗ tay 3 lần, bệnh nhân tiếp tục vỗ quá 3 lần. Chỉ dấu của mất ức chế vận động.
Sa sút trí tuệ dưới vỏ: Giảm tốc độ xử lý và suy giảm khả năng lập kế hoạch xuất hiện ở giai đoạn muộn.

Q Các triệu chứng về mắt trong bệnh liệt trên nhân tiến triển tiến triển như thế nào?

Bắt đầu với rối loạn nhìn xuống, sau đó tiến triển thành rối loạn nhìn lên, và cuối cùng là rối loạn nhìn ngang. Ban đầu, phản xạ tiền đình-mắt bù trừ cho chuyển động mắt, nhưng cuối cùng cả hai mắt bị cố định gần đường giữa, gây khó khăn cho việc đọc và ăn uống.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Phần lớn các trường hợp liệt trên nhân tiến triển là lẻ tẻ, và nguyên nhân chính xác chưa được biết.

Bệnh lý tau: Protein tau 4 lần lặp được mã hóa bởi gen MAPT trên nhiễm sắc thể 17q21 tập hợp ở thân não và hạch nền. Tỷ lệ 3 lần lặp:4 lần lặp thường là 1:1, nhưng trong liệt trên nhân tiến triển, 4 lần lặp chiếm ưu thế (1:3).
Yếu tố di truyền: Được biết có liên quan đến haplotype H1 của gen MAPT (yếu tố nhạy cảm nhẹ). Mười đột biến trên gen MAPT đã được báo cáo, bao gồm đột biến R5L ở exon 1. Tích tụ gia đình hiếm khi được báo cáo.
Giả thuyết do thuốc/độc tố: Tỷ lệ mắc cao đã được báo cáo ở các khu vực cụ thể như Guam (độc tố thần kinh từ cây mè), Guadeloupe (thuốc truyền thống chứa annonacin), và miền bắc nước Pháp (asen từ nhà máy hóa chất).
Yếu tố nguy cơ: Tuổi (trên 40), nam giới, tiền sử gia đình.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán Lâm sàng

Để chẩn đoán lâm sàng PSP, các tiêu chuẩn sau đây được sử dụng.

Tiêu chuẩn NINDS-SPSP: Tiêu chuẩn của Viện Quốc gia về Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ và Hiệp hội Liệt trên nhân tiến triển. Giả định bệnh có tính tiến triển, và chẩn đoán xác định dựa trên kết quả giải phẫu bệnh.
Tiêu chuẩn MDS (2017): Tiêu chuẩn chẩn đoán sửa đổi của Hiệp hội Rối loạn Vận động (MDS), bao gồm phân loại dưới nhóm.

Phân loại dưới nhóm

PSP được phân loại thành nhiều dưới nhóm dựa trên kiểu hình lâm sàng.

Hội chứng Richardson

Tần suất: Dạng cổ điển, chiếm 54% tổng số ca PSP.

Đặc điểm: Triệu chứng chính là ngã sớm và mất ổn định tư thế. Ở giai đoạn muộn, xuất hiện liệt nhìn trên nhân và suy giảm nhận thức.

Đáp ứng với levodopa: Kém.

Thể Parkinson của PSP

Tần suất: Thể phụ dễ bị nhầm lẫn nhất với PD.

Đặc điểm: Run và mất đối xứng hai bên, đáp ứng ban đầu ở mức trung bình với levodopa.

Diễn tiến: Sau vài năm, các đặc điểm của thể RS thường trở nên rõ rệt.

Các thể phụ khác

PSP-PAGF: Thể mất vận động thuần túy kèm dáng đi đông cứng. Rối loạn dáng đi chiếm ưu thế ngay từ đầu. Không đáp ứng với levodopa.

PSP-PNFA/AOS: Thể mất ngôn ngữ tiến triển không trôi chảy / mất phối hợp lời nói.

PSP-C: Thể mất điều hòa tiểu não.

Chẩn đoán hình ảnh

MRI là xét nghiệm hình ảnh quan trọng nhất, cũng được dùng để loại trừ bệnh mạch máu não, não úng thủy và u.

Dấu hiệu chim ruồi: Trên T1 mặt phẳng đứng dọc, thấy teo rõ não giữa và bảo tồn tương đối cầu não. Thay đổi hình thái giống hình dạng bên của chim ruồi¹⁾.
Dấu hiệu morning glory / dấu hiệu chuột Mickey: Trên T2 mặt phẳng ngang, thấy ngắn đường kính trước sau của não giữa và mỏng cuống não¹⁾.
Tỷ lệ não giữa/cầu não: Dưới 0,52 gợi ý PSP, và trong báo cáo ca bệnh được ghi nhận là 0,44¹⁾.
MRI thể tích: Hữu ích trong phát hiện teo cuống tiểu não trên. Độ nhạy 74%, độ đặc hiệu 94% trong phân biệt PSP với MSA và PD.
MRPI (Chỉ số Parkinson do Cộng hưởng từ): Chỉ số được tính bằng (tỷ lệ não giữa/cầu não) × (tỷ lệ MCP/SCP).

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lý xác định (NINDS)

Đám rối sợi thần kinh dày đặc và sợi thần kinh đệm tại ít nhất ba vị trí: nhân cầu nhạt, chất đen, cầu não và nhân dưới đồi.
Tổn thương mật độ thấp đến cao tại ít nhất ba vị trí: phức hợp vận nhãn, nhân răng, thể vân và hành não.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh Parkinson (PD): PSP có biểu hiện mất ổn định tư thế nặng hơn, cứng đờ trục (PD ưu thế ở chi), cổ ngửa ra sau (PD cúi về trước), và đáp ứng kém với levodopa. Ngã sớm gợi ý mạnh PSP.
Teo đa hệ thống (MSA): MSA có thể giả PSP. Nếu rối loạn thần kinh tự chủ nặng (hạ huyết áp tư thế, tiểu không tự chủ) xuất hiện trong vòng 3 năm khởi phát, khả năng cao là MSA (OR: 2,7)²⁾.
Thoái hóa vỏ não nền (CBD): Cần phân biệt nếu có mất vận động chi hoặc dấu hiệu tay lạ.
SCA8 (Thoái hóa tiểu não tủy sống type 8): Sự mở rộng lặp CTA/CTG trên gen ATXN8OS có thể gây kiểu hình giống PSP⁴⁾.

Q PSP trông như thế nào trên MRI?

Trên T1 mặt phẳng đứng dọc, teo não giữa rõ rệt với cầu não tương đối được bảo tồn là dấu hiệu “chim ruồi” đặc trưng ¹⁾. Trên T2 mặt phẳng ngang, thấy đường kính trước sau của não giữa ngắn lại và cuống đại não mỏng đi (dấu hiệu morning glory). Tỷ lệ não giữa/cầu não dưới 0,52 được cho là gợi ý PSP.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện tại không có phương pháp điều trị triệt để cho PSP và không có thuốc nào có thể đảo ngược tiến triển của bệnh. Điều trị triệu chứng và phương pháp tiếp cận đa ngành bởi nhóm đa chuyên khoa là trọng tâm điều trị ¹⁾.

Điều trị bằng thuốc

Levodopa: Ở thể PSP-P, có thể đáp ứng vừa phải ở giai đoạn đầu. Thường không hiệu quả ở hội chứng Richardson (thể RS). Trong các báo cáo ca bệnh, không cải thiện sau khi dùng levodopa/carbidopa và đã ngừng thuốc ¹⁾. Trong một ca khác, levodopa 100 mg ba lần mỗi ngày được kê đơn và cải thiện MDS-UPDRS phần III chỉ 15,8% và đã ngừng thuốc ⁴⁾.
Xử trí trầm cảm: Bupropion và các thuốc khác có thể được sử dụng ⁵⁾.

Điều trị không dùng thuốc và điều trị triệu chứng

Phòng ngừa té ngã: Vật lý trị liệu, dụng cụ hỗ trợ đi lại và cải thiện môi trường sống là ưu tiên hàng đầu.
Xử trí rối loạn nuốt: Trị liệu ngôn ngữ, điều chỉnh dạng thức ăn (phòng ngừa viêm phổi hít).
Xử trí rối loạn phát âm: Trị liệu ngôn ngữ, giới thiệu thiết bị hỗ trợ giao tiếp.

Q Có thuốc nào hiệu quả cho bệnh liệt trên nhân tiến triển không?

Không có thuốc chữa khỏi, và ở một số phân nhóm (loại PSP-P) levodopa có thể có hiệu quả một phần, nhưng ở loại điển hình (hội chứng Richardson) thường không hiệu quả. Điều trị hiện tại tập trung vào phòng ngừa té ngã, quản lý nuốt và liệu pháp triệu chứng đa chuyên khoa.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Sự kết tụ bất thường của protein tau

Protein tau được mã hóa bởi gen MAPT trên nhiễm sắc thể 17q21 và bao gồm 16 exon. Sự cắt nối thay thế tạo ra 6 đồng dạng. Trong bệnh liệt trên nhân tiến triển, tau 4-repeat chiếm ưu thế (3-repeat:4-repeat = 1:3) và kết tụ trong tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm ở thân não và hạch nền.

Cơ chế thần kinh mạch của rối loạn vận động mắt

Rối loạn vận động mắt trong PSP được giải thích bởi sự rối loạn của các đường dẫn sau:

Chậm hướng nhìn xuống: Các tế bào thần kinh bùng phát ở riMLF (nhân kẽ trước của bó dọc trong) bị tổn thương. Tín hiệu nhìn xuống được truyền từ riMLF đến nhân vận nhãn và nhân ròng rọc cùng bên, do đó tổn thương riMLF hai bên gây rối loạn nhìn xuống.
Rối loạn nhìn lên: Tín hiệu nhìn lên được truyền từ riMLF qua mạc sau (PC) đến cả hai nhân vận nhãn. Tổn thương mạc sau gây rối loạn nhìn lên.
Chuyển động mắt dạng sóng vuông: Liên quan đến rối loạn chức năng của củ trên, tế bào thần kinh omnipause thân não và nhân fastigial tiểu não.

Các mạch thần kinh bị ảnh hưởng và bệnh lý

Các đường dẫn thần kinh chính bị ảnh hưởng như sau:

Đường dẫn dopaminergic nigrostriatal: sự thiếu hụt của nó tương tự như bệnh Parkinson.
Đường dẫn GABAergic và cholinergic: hoạt động của choline acetyltransferase giảm ở thể vân, chất nền vô danh và vỏ não, góp phần gây ra một số rối loạn thị giác.

Về mặt bệnh lý, teo các cấu trúc hố sau bao gồm nhân cầu nhạt và mất sắc tố ở chất đen được quan sát bằng mắt thường. Dưới kính hiển vi quang học, các đám rối sợi thần kinh và các sợi thần kinh đám rối dày đặc bao gồm các sợi thẳng (đường kính trung bình 12-15 nm) được quan sát thấy (khác với các sợi xoắn trong bệnh Alzheimer). Không có lắng đọng amyloid hoặc mảng bám, đây là điểm phân biệt với bệnh Alzheimer.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Nghiên cứu dấu ấn sinh học chẩn đoán sớm bằng tau-PET

Katzdobler và cộng sự (2023) trong một nghiên cứu đa trung tâm sử dụng [18F]PI-2620 tau-PET đã so sánh 78 bệnh nhân mắc bệnh tauopathy 4 lần lặp (PSP và hội chứng vỏ não nền) với 79 bệnh nhân mắc các bệnh thoái hóa thần kinh khác và 12 người khỏe mạnh đối chứng³⁾. Ở bệnh nhân liệt trên nhân tiến triển, tình trạng giảm tưới máu đáng kể được xác nhận ở đồi thị, nhân đuôi và vỏ não trước. AUC của riêng mô hình tưới máu là 0,850, của mô hình kết hợp tưới máu+tau là 0,903 (vượt qua 0,864 của riêng tau), và trên tập dữ liệu bên ngoài đạt được AUC 0,917. Mô hình tưới máu tương quan với thang đánh giá PSP (R=0,402, p=0,0012) và ADL (R=−0,431, p=0,0005), và có mối tương quan mạnh hơn với mức độ nghiêm trọng lâm sàng so với mô hình tau.

Thuật toán cây quyết định trong nhận diện bắt chước liệt trên nhân tiến triển trong MSA

Miki và cộng sự (2021) trong một nghiên cứu hồi cứu trên 218 ca MSA được xác nhận bằng tử thiết báo cáo rằng 17 ca (7,8%) được chẩn đoán lâm sàng là giả liệt trên nhân tiến triển ²⁾. Xác suất MSA tăng khoảng 2,3 lần (OR: 2,3) khi bất kỳ một trong 7 đặc điểm cờ đỏ xuất hiện trong vòng 10 năm kể từ khi khởi phát. Đặc biệt khi rối loạn chức năng tự chủ nặng (hạ huyết áp tư thế, tiểu không tự chủ) xuất hiện trong vòng 3 năm kể từ khi khởi phát, tỷ lệ chênh lệch của MSA so với giả liệt trên nhân tiến triển là 2,7. Từ nghiên cứu này, việc phát triển thuật toán cây quyết định để phân biệt cũng đã được thử nghiệm.

Mối liên quan giữa SCA8 và kiểu hình Liệt trên nhân tiến triển

Jiang và cộng sự (2023) báo cáo từ Trung Quốc một trường hợp SCA8 có số lần lặp CTA/CTG trên gen ATXN8OS từ 131 lần trở lên (đột biến thâm nhập hoàn toàn) biểu hiện kiểu hình giống liệt trên nhân tiến triển (trường hợp thứ ba sau hai trường hợp từ Nhật Bản)⁴⁾. Trong các ca tử thiết của SCA8, đã xác nhận bệnh lý tau 4 lần lặp, gợi ý mối liên quan ở cấp độ di truyền và bệnh lý. Hiện tại, xét nghiệm gen ATXN8OS rộng rãi cho bệnh nhân liệt trên nhân tiến triển không được ủng hộ.

8. Tài liệu tham khảo

Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.