فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده

نکات کلیدی در یک نگاه

فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده (PSP) یک تائوپاتی است که با تجمع پروتئین تائو با 4 تکرار مشخص می‌شود.
بروز سالانه حدود 5.3 نفر در هر 100,000 نفر است و بیشتر در افراد میانسال بالای 40 سال، به ویژه در اواسط دهه 60 زندگی رخ می‌دهد.
فلج عمودی نگاه (به ویژه اختلال در نگاه به پایین) بارزترین یافته چشمی است که با گذشت زمان ظاهر می‌شود.
بی‌ثباتی وضعیتی و سفتی محوری بارز است و افتادن مکرر به عقب آن را از بیماری پارکینسون متمایز می‌کند.
علامت مرغ مگس‌خوار در MRI (آتروفی مشخص مغز میانی در نمای ساجیتال) سرنخی برای تشخیص است.
هیچ درمان ریشه‌ای وجود ندارد و درمان علامتی با پیشگیری از زمین‌خوردن، مدیریت بلع و مداخله چندتخصصی محور اصلی است.
میانگین بقا از زمان شروع بیماری ۵ تا ۸ سال است و تشخیص قطعی نیاز به یافته‌های پاتولوژیک دارد.

۱. فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده چیست؟

فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده (Progressive Supranuclear Palsy; PSP) نوعی تاوپاتی است که عمدتاً ساقه مغز و عقده‌های قاعده‌ای را درگیر می‌کند. این بیماری در اثر تجمع و انباشت پروتئین تاو با چهار تکرار در نورون‌ها و سلول‌های گلیال ایجاد می‌شود. همچنین به عنوان سندرم استیل-ریچاردسون-اولسزوسکی (Steel-Richardson-Olszewski syndrome) شناخته می‌شود (ICD-10: G23.1).

از نظر اپیدمیولوژیک، بروز سالانه ۵.۳ نفر در ۱۰۰,۰۰۰ نفر و شیوع در ایالات متحده ۱.۳۹ نفر در ۱۰۰,۰۰۰ نفر گزارش شده است. برخی گزارش‌های اخیر شیوع را تا ۷ نفر در ۱۰۰,۰۰۰ نفر تخمین می‌زنند¹⁾. سن شروع بیماری بالای ۴۰ سال و معمولاً در اواسط دهه ۶۰ است و در مردان کمی شایع‌تر است. به دلیل شباهت به بیماری پارکینسون، میزان تشخیص اشتباه بالا است و از آنجایی که تشخیص قطعی نیاز به یافته‌های پاتولوژیک دارد، احتمال تشخیص ناقص وجود دارد. میانگین بقا از زمان شروع بیماری ۵ تا ۸ سال است¹⁾.

Q تفاوت PSP با بیماری پارکینسون چیست؟

PSP با سفتی محوری، گردن به عقب خمیده و پاسخ ضعیف به لوودوپا مشخص می‌شود، در حالی که بیماری پارکینسون با سفتی غالب در اندام‌ها، وضعیت خمیده به جلو و پاسخ خوب به لوودوپا همراه است. زمان بروز بی‌ثباتی وضعیتی نیز در PSP زودتر است. برای جزئیات به بخش «روش‌های تشخیص و آزمایش» مراجعه کنید.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

مشکل در خواندن: به دلیل اختلال در نگاه به پایین، خواندن کتاب دشوار می‌شود.
ریختن غذا: در حین غذا خوردن، به دلیل ناتوانی در حفظ میدان دید پایین، غذا به راحتی ریخته می‌شود (علامت کراوات کثیف مثبت)¹⁾.
زمین خوردن: به جلو یا عقب می‌افتند و از نظر مراقب به نظر می‌رسد که بدون تلاش برای حفظ تعادل سقوط می‌کنند.
مشکلات بینایی: بسیاری از بیماران از نورگریزی (حساسیت به نور) شکایت دارند و حتی در داخل خانه از عینک آفتابی استفاده می‌کنند.
سرگیجه و عدم تعادل: اختلال تعادل هنگام راه رفتن یکی از شکایات اصلی است.
دیس‌آرتری (اختلال گفتار): گفتار به صورت “غرغر مانند” می‌شود و با پیشرفت بیماری ممکن است درک آن دشوار گردد.
کاهش عملکرد شناختی: ممکن است بیماران متوجه اختلال حافظه یا مشکل در خواندن شوند¹⁾.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

یافته‌های حرکات چشم

اختلال حرکات چشم مهم‌ترین یافته در PSP است و در طول دوره بیماری تغییر می‌کند.

فلج نگاه عمودی: به ویژه اختلال نگاه به پایین مشخصه است. اغلب در مراحل اولیه بیماری دیده نمی‌شود و با گذشت زمان ظاهر می‌شود. ترتیب پیشرفت به صورت اختلال نگاه به پایین → اختلال نگاه به بالا → اختلال نگاه افقی است.
کند شدن ساکادهای رو به پایین: به دلیل آسیب نورون‌های burst در هسته بینابینی rostral fasciculus longitudinalis medialis (riMLF). این یافته از مراحل اولیه بیماری قابل مشاهده است.
حفظ رفلکس وستیبولواکولار (VOR): در مراحل اولیه حفظ می‌شود. اگر با پدیده بل یا VOR بهبود حرکات چشم مشاهده شود، نشان‌دهنده وجود ضایعه سوپرانوکلئر است.
حرکات پرشی شکل موج مربعی (square wave jerks): انحرافات غیرارادی مکرر چشم در جهت عمودی.
اختلال ساکاد: ساکادهای آهسته در جهت عمودی. ساکادهای غیرهدفمند زودتر از ساکادهای هدفمند دچار اختلال می‌شوند.
اختلال همگرایی: اغلب همراه است. در نهایت هر دو چشم تقریباً در وضعیت میانی تا ابداکشن ثابت می‌شوند.
یافته‌های پلکی: عقب‌رفتگی پلک (ظاهر متعجب)، آپراکسی باز و بسته کردن پلک، بلفارواسپاسم، تأخیر پلک.

یافته‌های حرکتی

رتروکولیس: وضعیت مشخصه خم شدن گردن به عقب در PSP (در مقابل خم شدن به جلو در بیماری پارکینسون).
سفتی محوری: سفتی محوری بیشتر از سفتی اندام‌ها غالب است.
ناتوانی در حفظ تعادل: در تست کشیدن (pull test) به عقب می‌افتد.
علامت موشکی: هنگام تلاش ناگهانی برای بلند شدن از صندلی، به عقب می‌افتد.
راه رفتن با پایه عریض: با گام‌های پهن راه می‌رود.

یافته‌های شناختی و رفتاری

بی‌تفاوتی (بی‌حالی): ترکیب نمره بالای بی‌تفاوتی و نمره پایین تحریک‌پذیری و اضطراب در آزمون NPI نشان‌دهنده PSP است.
علامت کف زدن (signe d’applause): هنگام دستور به سه بار کف زدن، بیش از سه بار ادامه می‌دهد. نشانه‌ای از عدم بازداری حرکتی.
زوال عقل زیرقشری: کاهش سرعت پردازش و اختلال در برنامه‌ریزی در مراحل بعدی ظاهر می‌شود.

Q علائم چشمی فلج فوق‌هسته‌ای پیش‌رونده چگونه پیشرفت می‌کند؟

از اختلال نگاه به پایین شروع می‌شود، سپس به اختلال نگاه به بالا و در نهایت به اختلال نگاه افقی پیشرفت می‌کند. در مراحل اولیه، رفلکس دهلیزی-چشمی حرکات چشم را جبران می‌کند، اما در نهایت هر دو چشم نزدیک خط وسط ثابت می‌شوند و خواندن و غذا خوردن را مختل می‌کنند.

۳. علل و عوامل خطر

اکثر موارد فلج فوق‌هسته‌ای پیش‌رونده پراکنده هستند و علت دقیق آن ناشناخته است.

تائوپاتی: پروتئین تائو با ۴ تکرار که توسط ژن MAPT در کروموزوم ۱۷q21 کد می‌شود، در ساقه مغز و عقده‌های قاعده‌ای تجمع می‌یابد. نسبت ۳ تکرار به ۴ تکرار معمولاً ۱:۱ است، اما در فلج فوق‌هسته‌ای پیش‌رونده، ۴ تکرار غالب است (۱:۳).
عوامل ژنتیکی: ارتباط با هاپلوتیپ H1 ژن MAPT شناخته شده است (استعداد خفیف). ده نوع جهش در ژن MAPT گزارش شده است، از جمله جهش R5L در اگزون ۱. تجمع خانوادگی نادر است اما گزارش شده است.
فرضیه ناشی از دارو/سم: شیوع بالا در مناطق خاص مانند گوآم (نوروتوکسین سیکاس)، گوادلوپ (داروهای سنتی حاوی آنوناسین)، و شمال فرانسه (آرسنیک کارخانه‌های شیمیایی) گزارش شده است.
عوامل خطر: سن (بالای 40 سال)، جنسیت مذکر، سابقه خانوادگی.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای تشخیص بالینی

برای تشخیص بالینی PSP از معیارهای زیر استفاده می‌شود.

معیار NINDS-SPSP: معیارهای مؤسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی و انجمن فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده. پیشرونده بودن پیش‌فرض است و تشخیص قطعی بر اساس یافته‌های پاتولوژیک است.
معیار MDS (2017): معیارهای تشخیصی تجدیدنظر شده توسط انجمن اختلالات حرکتی (MDS). شامل طبقه‌بندی زیرگروه‌ها.

زیرگروه‌بندی

PSP بر اساس فنوتیپ بالینی به چندین زیرگروه تقسیم می‌شود.

سندرم ریچاردسون

فراوانی: نوع کلاسیک که ۵۴٪ از موارد PSP را تشکیل می‌دهد.

ویژگی‌ها: افتادن زودهنگام و بی‌ثباتی وضعیتی به عنوان علائم اصلی. در مراحل بعدی، فلج نگاه فوق‌هسته‌ای و اختلال شناختی ظاهر می‌شود.

پاسخ به لوودوپا: ضعیف.

نوع پارکینسونیسم PSP

شیوع: زیرگروهی که بیشتر با PD اشتباه گرفته می‌شود.

ویژگی‌ها: لرزش و عدم تقارن چپ-راست، پاسخ اولیه متوسط به لوودوپا.

سیر: پس از چند سال، ویژگی‌های نوع RS اغلب آشکار می‌شود.

سایر زیرگروه‌ها

PSP-PAGF: نوع آکینزی محض با پدیده پاهای قفل‌شده. اختلال راه رفتن از ابتدا غالب است. عدم پاسخ به لوودوپا.

PSP-PNFA/AOS: نوع آفازی پیشرونده غیر روان و آپراکسی گفتار.

PSP-C: نوع آتاکسی مخچه‌ای.

تصویربرداری

MRI مهم‌ترین روش تصویربرداری است و برای رد بیماری‌های عروق مغزی، هیدروسفالی و تومور نیز استفاده می‌شود.

علامت مرغ مگس‌خوار (hummingbird sign): در تصاویر T1 ساجیتال، آتروفی شدید مغز میانی و حفظ نسبی پل مغزی دیده می‌شود. تغییر شکلی شبیه به نیمرخ مرغ مگس‌خوار¹⁾.
علامت گل صبحگاهی و علامت میکی‌ماوس: در تصاویر T2 محوری، کوتاه شدن قطر قدامی-خلفی مغز میانی و نازک شدن دمگل‌های مغزی مشاهده می‌شود¹⁾.
نسبت مغز میانی/پل مغزی: کمتر از 0.52 نشان‌دهنده PSP است و در گزارش‌های موردی 0.44 گزارش شده است¹⁾.
MRI حجمی: برای تشخیص آتروفی پدانکل مخچه‌ای فوقانی مفید است. حساسیت 74% و ویژگی 94% برای تمایز PSP از MSA و PD.
MRPI (شاخص پارکینسونیسم تشدید مغناطیسی): شاخص محاسبه شده با (نسبت مغز میانی/پل مغزی) × (نسبت MCP/SCP).

معیارهای تشخیص قطعی پاتولوژیک (NINDS)

تغییرات نوروفیبریلری متراکم و نخ‌های نوروپیل در حداقل سه ناحیه از گلوبوس پالیدوس، جسم سیاه، پل مغزی و هسته سابتالاموس.
ضایعات با تراکم کم تا زیاد در حداقل سه ناحیه از کمپلکس حرکتی چشمی، هسته دندانه‌ای، جسم مخطط و بصل النخاع.

تشخیص افتراقی

بیماری پارکینسون (PD): PSP با بی‌ثباتی وضعیتی شدیدتر، سفتی محوری (در PD سفتی اندام‌ها غالب است)، و گردن به عقب خمیده (در PD به جلو خمیده) مشخص می‌شود و پاسخ ضعیفی به لوودوپا دارد. افتادن زودهنگام به شدت نشان‌دهنده PSP است.
آتروفی سیستم چندگانه (MSA): MSA ممکن است PSP را تقلید کند. اگر اختلال شدید اتونوم (افت فشار خون ارتواستاتیک، بی‌اختیاری ادرار) در عرض ۳ سال از شروع بیماری ظاهر شود، احتمال MSA بیشتر است (نسبت شانس: ۲.۷)²⁾.
دژنراسیون کورتیکوبازال (CBD): در صورت وجود آپراکسی اندام و علامت دست بیگانه، نیاز به تشخیص افتراقی است.
SCA8 (آتاکسی اسپینوسربلار نوع ۸): گسترش تکراری CTA/CTG در ژن ATXN8OS می‌تواند فنوتیپ شبه PSP ایجاد کند⁴⁾.

Q PSP در MRI چگونه دیده می‌شود؟

در تصویربرداری T1 ساژیتال، آتروفی مشخص مغز میانی با حفظ نسبی پل مغزی (نشانه مرغ مگس‌خوار) مشخصه است ¹⁾. در تصویربرداری T2 محوری، کوتاه شدن قطر قدامی-خلفی مغز میانی و نازک شدن دمگل‌های مغزی (نشانه گل شیپوری صبحگاهی) دیده می‌شود. نسبت مغز میانی به پل مغزی کمتر از 0.52 نشان‌دهنده PSP است.

5. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر درمان قطعی برای PSP وجود ندارد و هیچ دارویی نمی‌تواند روند بیماری را معکوس کند. درمان علامتی و رویکرد چندتخصصی با تیم چندرشته‌ای محور اصلی درمان است ¹⁾.

دارودرمانی

لوودوپا: در نوع PSP-P ممکن است در مراحل اولیه پاسخ متوسطی نشان دهد. در سندرم ریچاردسون (نوع RS) معمولاً بی‌اثر است. در گزارش‌های موردی، پس از تجویز لوودوپا/کاربیدوپا بهبودی مشاهده نشد و دارو قطع شد ¹⁾. در مورد دیگری، لوودوپا 100 میلی‌گرم سه بار در روز تجویز شد و بهبودی در MDS-UPDRS part III تنها 15.8% بود که منجر به قطع دارو شد ⁴⁾.
مدیریت افسردگی: ممکن است از داروهایی مانند بوپروپیون استفاده شود ⁵⁾.

درمان‌های غیردارویی و علامتی

پیشگیری از زمین‌خوردن: فیزیوتراپی، وسایل کمک‌حرکتی و اصلاح محیط زندگی در اولویت هستند.
مدیریت اختلال بلع: گفتاردرمانی و تنظیم بافت غذا (پیشگیری از پنومونی آسپیراسیون).
مدیریت اختلال تکلم: گفتاردرمانی و استفاده از وسایل کمک‌ارتباطی.

Q آیا دارویی برای فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده وجود دارد؟

هیچ درمان قطعی وجود ندارد. در برخی زیرگروه‌ها (نوع PSP-P) لوودوپا ممکن است تا حدی مؤثر باشد، اما در نوع کلاسیک (سندرم ریچاردسون) معمولاً بی‌اثر است. درمان فعلی بر پیشگیری از زمین‌خوردن، مدیریت بلع و درمان علامتی توسط تیم چندتخصصی متمرکز است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

تجمع غیرطبیعی پروتئین تاو

پروتئین تاو توسط ژن MAPT در کروموزوم 17q21 کدگذاری می‌شود و از 16 اگزون تشکیل شده است. پیرایش جایگزین شش ایزوفرم تولید می‌کند. در فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده، تاو چهار تکراری غالب است (سه تکراری:چهار تکراری = 1:3) و در نورون‌ها و سلول‌های گلیال ساقه مغز و عقده‌های قاعده‌ای تجمع می‌یابد.

مکانیسم نوروسیرکوئیتی اختلال حرکات چشم

اختلال حرکات چشم در PSP با اختلال در مسیرهای زیر توضیح داده می‌شود.

کندشدن ساکاد رو به پایین: نورون‌های انفجاری در riMLF (هسته بینابینی رستال فاسیکولوس طولی داخلی) آسیب می‌بینند. سیگنال نگاه رو به پایین از riMLF به هسته حرکتی چشمی و هسته تروکلئار همان طرف منتقل می‌شود، بنابراین ضایعه دوطرفه riMLF باعث اختلال نگاه رو به پایین می‌شود.
اختلال نگاه رو به بالا: سیگنال نگاه رو به بالا از riMLF از طریق کمیسور خلفی (PC) به هسته‌های حرکتی چشمی دو طرف منتقل می‌شود. ضایعه کمیسور خلفی باعث اختلال نگاه رو به بالا می‌شود.
حرکات چشم موج مربعی: با اختلال عملکرد کولیکولوس فوقانی، نورون‌های همه‌جاایست ساقه مغز و هسته فاستیژیال مخچه مرتبط است.

مدارهای عصبی و آسیب‌شناسی تحت تأثیر

مسیرهای عصبی اصلی که تحت تأثیر قرار می‌گیرند عبارتند از:

مسیر دوپامینرژیک نیگرواستریاتال: کمبود آن با بیماری پارکینسون مشترک است.
مسیرهای GABAergic و کولینرژیک: فعالیت استیل‌کولین‌ترانسفراز در جسم مخطط، اینومیناتا و قشر مغز کاهش می‌یابد که به برخی از اختلالات بینایی کمک می‌کند.

از نظر آسیب‌شناسی، آتروفی ساختارهای حفره جمجمه خلفی شامل گلوبوس پالیدوس و دپیگمانتاسیون جسم سیاه به صورت ماکروسکوپی قابل مشاهده است. در میکروسکوپ نوری، گره‌های نوروفیبریلاری و رشته‌های نوروپیل متشکل از فیبریل‌های خطی (با قطر متوسط ۱۲-۱۵ نانومتر) به وفور دیده می‌شود (که با گره‌های مارپیچی جفت شده در بیماری آلزایمر متفاوت است). رسوب آمیلوئید و پلاک وجود ندارد که این نکته از نظر افتراق از بیماری آلزایمر حائز اهمیت است.

7. جدیدترین تحقیقات و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

تحقیق بیومارکر تشخیص زودهنگام با tau-PET

Katzdobler و همکاران (2023) در یک مطالعه چندمرکزی با استفاده از [18F]PI-2620 tau-PET، 78 بیمار مبتلا به تائوپاتی 4 تکراری (PSP و سندرم کورتیکوبازال) را با 79 بیمار مبتلا به سایر بیماری‌های نورودژنراتیو و 12 فرد سالم مقایسه کردند³⁾. در بیماران مبتلا به فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده، هیپوپرفیوژن قابل توجهی در تالاموس، هسته دم‌دار و قشر سینگولیت قدامی مشاهده شد. AUC الگوی پرفیوژن به تنهایی 0.850 و AUC الگوی ترکیبی پرفیوژن + تائو 0.903 (بیشتر از تائو به تنهایی با 0.864) بود و در مجموعه داده خارجی نیز AUC 0.917 به دست آمد. الگوی پرفیوژن با مقیاس ارزیابی فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده (R=0.402, p=0.0012) و فعالیت‌های روزمره زندگی (R=−0.431, p=0.0005) همبستگی داشت و همبستگی قوی‌تری با شدت بالینی نسبت به الگوی تائو نشان داد.

الگوریتم درخت تصمیم برای تشخیص شبه فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده در MSA

Miki و همکاران (2021) در یک مطالعه گذشته‌نگر بر روی 218 مورد MSA تأیید شده با کالبدشکافی گزارش کردند که 17 مورد (7.8%) به عنوان تقلیدکننده فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده تشخیص بالینی داده شده بودند²⁾. احتمال MSA در صورت ظهور هر یک از 7 ویژگی پرچم قرمز در عرض 10 سال از شروع بیماری حدود 2.3 برابر (OR: 2.3) افزایش یافت. به ویژه، در صورت بروز اختلال شدید خودمختار (افت فشار خون ارتواستاتیک، بی‌اختیاری ادرار) در عرض 3 سال از شروع، نسبت شانس MSA به فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده 2.7 بود. از این مطالعه، توسعه یک الگوریتم درخت تصمیم برای تشخیص افتراقی نیز تلاش شده است.

ارتباط SCA8 با فنوتیپ فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده

Jiang و همکاران (2023) از چین یک مورد SCA8 با تکرار CTA/CTG بیش از 131 بار (جهش با نفوذ کامل) در ژن ATXN8OS گزارش کردند که فنوتیپ شبه فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده را نشان داد (این سومین مورد پس از دو مورد از ژاپن است)⁴⁾. در موارد کالبدشکافی SCA8، تاوپاتی 4 تکراری تأیید شده است که ارتباط در سطح ژن و آسیب‌شناسی را نشان می‌دهد. در حال حاضر، آزمایش گسترده ژن ATXN8OS در بیماران فلج فوق‌هسته‌ای پیشرونده توصیه نمی‌شود.

8. منابع

Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.