بیماری دژنراسیون کورتیکوبازال (CBD) نوعی تائوپاتی است که با رسوب غیرطبیعی پروتئین تائو با چهار تکرار (4R) در انواع سلولها و نواحی مختلف مغز مشخص میشود. این یک بیماری نادر است که در آن از بین رفتن نورونها و آتروفی در چندین ناحیه مغز پیشرفت میکند و تظاهرات بالینی متنوعی از جمله علائم حرکتی، اختلال عملکرد قشر مغز و ناهنجاریهای حرکتی چشم را نشان میدهد.
CBD برای اولین بار در سال 1968 توسط Rebeiz و همکاران گزارش شد. آنها سه بیمار مبتلا به یک بیماری عصبی پیشرونده را توصیف کردند که با اختلال در کنترل حرکتی و وضعیتهای غیرطبیعی مشخص میشد و آن را «دژنراسیون کورتیکودنتاتونیگرال با آکرومازی نورونی» نامیدند. از نظر آسیبشناسی، با از دست دادن نامتقارن نورونها در لوب فرونتال-پاریتال و جسم سیاه مشخص میشد. پس از آن، حدود 20 سال این بیماری به ندرت گزارش شد. در سال 1985، شش مورد مشابه گزارش شد و در سال 1989، Gibb و همکاران نام «دژنراسیون کورتیکوبازال» (CBD) را پیشنهاد کردند.
سن شروع CBD معمولاً در دهه ۵۰ تا ۷۰ سالگی است. جوانترین مورد تأیید شده از نظر آسیبشناسی ۴۵ سال بود. برخی گزارشها شیوع بیشتر در زنان را نشان میدهند، اما برخی دیگر تفاوت جنسیتی را گزارش نکردهاند و توافق واحدی وجود ندارد. اکثر موارد پراکنده هستند، اما موارد نادر خانوادگی نیز گزارش شده است. به دلیل همپوشانی فنوتیپی زیاد با سایر بیماریهای عصبی، میزان واقعی بروز و شیوع نامشخص است.
در یک سری کالبدشکافی از ۲۱ مورد CBD، فنوتیپهای بالینی متنوعی مشاهده شد که شایعترین آنها سندرم فلج فوقهستهای پیشرونده (PSPS) با ۱۰ مورد بود، بهعلاوه ۴ مورد سندرم کورتیکوبازال (CBS)، ۲ نوع فرونتال-رفتاری-فضایی (FBS)، ۱ نوع آفازی پیشرونده غیرروان (naPPA) و ۴ مورد دیگر 1).
سن شروع معمول ۵۰ تا ۷۰ سالگی است. جوانترین مورد تأیید شده از نظر پاتولوژی ۴۵ ساله بود. به دلیل همپوشانی بالینی زیاد با سایر بیماریهای عصبی، میزان بروز دقیق ناشناخته است.
در مراحل اولیه CBD، بیمار اغلب از سفتی یا کندی حرکت در یک طرف دست و پا شکایت دارد. بیثباتی در راه رفتن و تمایل به زمین خوردن نیز ظاهر میشود. گاهی کاهش عملکرد شناختی یا تغییرات رفتاری پیش از علائم حرکتی رخ میدهد. اختلال در درک فضایی-بصری (مشکل در درک موقعیت اشیاء) ممکن است به عنوان اولین علامت ظاهر شود.
CBD با ترکیبهای مختلفی از علائم حرکتی و علائم قشری شروع میشود.
ویژگیهای اصلی
سفتی اندامها: افزایش تون عضلانی غالب در یک طرف. پاسخ ضعیف به لوودوپا.
کندی حرکت: کندی حرکات و اختلال در حرکات ظریف. عدم تقارن مشخصه آن است.
بیثباتی وضعیتی: افزایش خطر افتادن.
آپراکسی اندام: ناتوانی در انجام صحیح حرکات مورد نظر.
آفازی: کاهش روانی گفتار و اختلالات دستوری.
ویژگی نسبتاً نادر
میوکلونوس: انقباض ناگهانی عضله.
دیستونی اندام: ثابت شدن وضعیت غیرطبیعی.
علامت دست دیگران: پدیدهای که در آن دست برخلاف اراده فرد بهطور خودکار حرکت میکند.
از دست دادن حس قشری: اختلال در حس لامسه و حس موقعیت.
نشانههای دستگاه هرمی: افزایش رفلکسهای تاندونی و سایر علائم آسیب نورون حرکتی فوقانی.
علائم چشمی برای تشخیص CBD ضروری نیستند، اما اغلب مشاهده میشوند.
در یک مورد CBD تأیید شده با پاتولوژی، محدودیت ساکاد عمودی و کند شدن ساکاد افقی گزارش شده است3).
در CBD، ممکن است نشانههای چشمی مانند آپراکسی نگاه، فلج عمودی نگاه فوقهستهای، آپراکسی باز کردن پلک و اختلال درک فضایی-بصری مشاهده شود. این موارد برای تشخیص ضروری نیستند، اما آگاهی چشمپزشک از CBD از نظر تشخیص زودهنگام مهم است.
علت دقیق CBD ناشناخته است، اما افزایش فسفریلاسیون پروتئین تاو و اختلال در انتقال وزیکولی در آن نقش دارند.
چندین جایگاه ژنی حساسیتزا مرتبط با خطر ابتلا به CBD شناسایی شده است.
مطالعات ارتباط ژنومی گسترده (GWAS) 14 ژن و 17 جهش مشترک بین CBD، PSP و دمانس فرونتومپورال (FTD) را شناسایی کردهاند و پلیوتروپی ژنتیکی توجه را به خود جلب کرده است2). ترکیب این جهشها ممکن است الگوهای آسیبپذیری خاص بیماری را در مغز تعیین کند.
در حال حاضر، تنها عامل خطر شناختهشده افزایش سن است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه عوامل محیطی باعث CBD میشوند وجود ندارد، اما نقشهبرداری جغرافیایی تائوپاتیها نشان میدهد که ممکن است محیط خاصی در بروز آن نقش داشته باشد.
تشخیص قطعی CBD تنها از طریق بررسی آسیبشناسی پس از مرگ امکانپذیر است. تشخیص در زمان حیات دشوار بوده و میزان خطا در تشخیص بالا است.
معیار Armstrong (2013) چهار فنوتیپ بالینی زیر را تعریف کرده است.
در میان مواردی که فنوتیپ CBS را نشان میدهند، کمتر از ۵۰٪ ناشی از CBD هستند. بر اساس گزارشها، حدود ۴۲٪ از موارد CBD تأیید شده با آسیبشناسی، پیش از مرگ بهعنوان PSP تشخیص بالینی داده شده بودند3).
| روش معاینه | یافتههای اصلی |
|---|---|
| MRI | آتروفی نامتقارن فرونتوپاریتال |
| FDG-PET | هیپومتابولیسم در لوب فرونتال و پاریتال |
| PET تاو | تجسم تجمع تاو |
در MRI، آتروفی موضعی در قشر پیشحرکتی نشاندهنده CBD/PSP است، در حالی که الگوی آتروفی گسترده نشاندهنده بیماری آلزایمر (AD) یا FTLD است. PET تاو (مانند [18F]flortaucipir) برای تجسم تجمع تاو در مغز مفید است، اما جذب آن متغیر بوده و در همه موارد دیده نمیشود. گزارش شده است که PET تاو با Florzolotau (18F) برای تخمین تاوپاتی 4R مفید است6).
از آنجایی که CBD دارای طیف بالینی بسیار متنوعی است، افتراق آن از بیماریهای زیر اهمیت دارد.
تشخیص قطعی CBD در حال حاضر تنها از طریق بررسی پاتولوژیک پس از مرگ امکانپذیر است. در طول زندگی، تشخیص بالینی بر اساس MRI، PET تاو و سایر تصویربرداریها و معیارهای بالینی انجام میشود، اما مشخص است که میزان خطا در تشخیص بالا است.
در حال حاضر، هیچ درمان اصلاحی (درمان ریشهای) برای CBD وجود ندارد. مدیریت بر درمان علامتی و حمایتی متمرکز است.
از زمان تشخیص، توانبخشی زیر باید آغاز شود.
در حال حاضر درمان قطعی برای CBD وجود ندارد. اثر درمانهای علامتی مانند لوودوپا محدود است و درمانهای حمایتی مانند فیزیوتراپی، کاردرمانی و گفتاردرمانی محور اصلی مدیریت بیماری هستند. کارآزماییهای بالینی درمانهای هدفمند علیه تاو در حال انجام است و پیشرفتهای آینده مورد انتظار است.
پیشآگهی CBD ضعیف است. طول مدت بیماری معمولاً ۶ تا ۷ سال و دامنه آن ۲ تا ۱۲.۵ سال گزارش شده است. در بیماران مبتلا به زوال عقل، طول عمر کاهش مییابد. شایعترین علل مرگ سپسیس و پنومونی آسپیراسیون هستند.
در بیماری CBD، اختلال عملکرد پروتئین تائو نقش اصلی را ایفا میکند. هاپلوتیپ H1 ژن MAPT، به ویژه زیرهاپلوتیپ H1c، یا پروتئین تائو 4R ناکارآمد تولید میکند یا بیان تائو 4R را افزایش میدهد. تصور میشود که تغییرات پس از ترجمه تائو 4R، به ویژه هیپرفسفریلاسیون، باعث تخریب عصبی میشود.
4R تاو هیپرفسفریله شده رشتههای تاو (tau filaments) را تشکیل میدهد و در انواع سلولها از جمله نورونها، میکروگلیاها و آستروگلیاها رسوب میکند. فعالسازی قویتر میکروگلیا با تشخیص قطعی CBD همبستگی دارد، اما رابطه علّی مستقیم بین فعالسازی میکروگلیا و تخریب عصبی هنوز اثبات نشده است.
گسترش تاو پاتولوژیک در مغز از طریق مکانیسمی به نام «تاو سیدینگ» (tau seeding) صورت میگیرد. گونههای پاتولوژیک تاو با جذب تاو طبیعی، تجمعات تاو را تشکیل میدهند. تاو تجمعیافته به سلولهای دیگر آزاد و جذب میشود و تجمع جدیدی را القا میکند که به عنوان انتشار بین سلولی «شبه پریون» (prion-like) مطرح شده است. فرضیهای وجود دارد که تجمع تاو در آستروگلیا مقدم بر تجمع در نورونها است.
Mimuro و همکاران (2024) 21 نمونه مغز تأیید شده با کالبدشکافی CBD را بررسی کردند و در همه موارد دانههای آرژیروفیل و تغییرات نوروفیبریلاری (NFT) مشاهده شد. رسوب بتا آمیلوئید در 71.4%، پاتولوژی اجسام لویی در 14.3% و LATE (آنسفالوپاتی TDP-43 وابسته به سن با غلبه لیمبیک) در 23.8% یافت شد1). مغز CBD ممکن است آسیبپذیری سلولی مشابه با پروتئینوپاتیهای متعدد مرتبط با افزایش سن داشته باشد.
CBD و PSP هر دو تاوپاتی 4R هستند، اما از نظر آسیبشناسی قابل تشخیص هستند. در CBD پلاکهای آستروسیتی مشخصه هستند، در حالی که در PSP آستروسیتهای دستهای (tufted astrocyte) اختصاصی هستند.
Zhao و همکاران (2022) با استفاده از تحلیل تصاویر دیجیتال پاتولوژی، بار تاو زیرقشری را کمیسازی کردند و نشان دادند که نسبت بار تاو در گلوبوس پالیدوس و کلاستروم (نسبت تاو پالیدو-کلاسترال: tau-PC ratio) با نقطه برش 1.5 میتواند با دقت بالا PSP را از CBD افتراق دهد5). در CBD، تاو به شدت در هر دو ناحیه گلوبوس پالیدوس و کلاستروم تجمع مییابد، در حالی که در PSP، تجمع تاو عمدتاً در امتداد محور گلوبوس پالیدوس-جسم سیاه-هسته سابتالامیک غالب است.
آزمایشهای بالینی برای درمانهای بالقوه کاهشدهنده تاو در حال انجام است. انتظار میرود این درمانها در CBD به کار گرفته شوند و حداقل پیشرفت بیماری را به تأخیر بیندازند. با این حال، بهبود دقت تشخیص CBD در طول زندگی و بهینهسازی زمان شروع درمان، پیششرطهای عملی شدن این روشها هستند.
ناکامورا و همکاران (2023) گزارش کردند که در موارد CBS، PET تاو با Florzolotau (18F) تجمع قابل توجه لیگاند را در ساقه مغز، هسته زیرتالاموس، عقدههای قاعدهای و زیر قشر لوب فرونتال دوطرفه نشان داد و برای تخمین پاتولوژی زمینهای تاوپاتی 4R مفید بود6). PET تاو ممکن است به بهبود دقت تشخیص قبل از مرگ کمک کند.
Zhao و همکاران (2022) یک پروتکل خودکار برای کمیسازی تاو با استفاده از نرمافزار QuPath پیشنهاد کردند و نشان دادند که با نمونهبرداری محدود از مغز نیز میتوان PSP و CBD را افتراق داد 5). برش کرونال در سطح هسته زیرتالاموس به عنوان برش «هستهای» مفید است.
Rini و همکاران (2021) موردی با ویژگیهای پاتولوژیک هر دو بیماری CBD و PSP گزارش کردند و با آنالیز ژنوم کامل، چندین واریانت خطر پلیوتروپیک را شناسایی کردند2). در آینده، نمره خطر ژنتیکی (GRS) با وزندهی به واریانتهای شناختهشده ممکن است برای غربالگری مواردی که تشخیص بالینی دشوار است، به کار رود.
Yoo و همکاران (2021) یک مورد تأیید شده با کالبدشکافی را گزارش کردند که در آن CBD پس از انفارکتوس پل مغزی آشکار شد 4). بر اساس مدل کانکتوم قشر-گانگلیون قاعده ای-مخچه، آنان احتمال میدهند که انفارکتوس حاد شبکه غیرطبیعی بالقوه CBD را از نظر بالینی آشکار کرده است. در پارکینسونیسم غیرتیپیک که پس از سکته مغزی ظاهر میشود، باید CBD نهفته نیز در تشخیص افتراقی در نظر گرفته شود.
