皮质基底节变性

一目了然的要点

1. 什么是皮质基底节变性？

皮质基底节变性（Corticobasal Degeneration: CBD）是一种tau蛋白病（以tau蛋白积聚为主要原因的神经退行性疾病的统称），其特征是脑内不同细胞类型和部位中4重复（4R）tau蛋白的异常沉积。这是一种罕见的疾病，大脑多个区域出现神经元丢失和萎缩，表现为运动症状、皮质功能障碍和眼球运动异常等多种临床特征。

历史背景

CBD于1968年由Rebeiz等人首次报道。他们描述了3名患有进行性神经疾病、以运动控制障碍和异常姿势为特征的患者，并将其命名为“伴神经元色素缺乏的皮质齿状核黑质变性”。病理学特征为额顶叶和黑质的不对称神经元丢失。此后约20年间，该病几乎没有被报道。1985年报道了6例类似病例，1989年Gibb等人提出了“皮质基底节变性（CBD）”的名称。

流行病学

CBD的典型发病年龄为50至70岁。病理学证实的最年轻病例为45岁。有报告称女性患者较多，但也有报告称无性别差异，尚未达成一致意见。大多数病例为散发性，但罕见家族性病例的报道。由于与其他神经疾病的表型重叠较大，真实的发病率和患病率尚不清楚。

在21例CBD尸检系列中，临床表型以进行性核上性麻痹综合征（PSPS）最多（10例），皮质基底节综合征（CBS）4例，额叶行为空间型（FBS）2例，非流利性进行性失语（naPPA）1例，其他4例，呈现多样的临床表现¹⁾。

Q CBD在哪个年龄段容易发病？

典型发病年龄为50至70岁。病理学确诊的最年轻病例为45岁。由于与其他神经系统疾病临床重叠较大，确切发病率尚不清楚。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

CBD早期常自觉一侧手脚使用不便或动作迟缓。还会出现步态不稳、易跌倒。有时认知功能下降或行为改变先于运动症状出现。视空间认知障碍（难以把握物体的位置关系）可能成为首发症状。

临床所见（医生通过检查确认的发现）

CBD以运动症状和皮质症状的各种组合发病。

主要特征

肢体强直：单侧为主的肌张力增高。对左旋多巴反应差。

运动迟缓：动作缓慢和精细运动障碍。不对称性是其特点。

姿势不稳：跌倒风险增加。

肢体失用：无法正确执行有目的的动作。

失语症：语言流畅性下降和语法障碍。

相对罕见的特征

肌阵挛：突然的肌肉收缩。

肢体肌张力障碍：异常姿势固定。

异己手征：手部不自主运动，违背患者意愿。

皮质感觉缺失：触觉和位置觉障碍。

锥体束征：腱反射亢进等上运动神经元体征。

眼科体征

眼科体征并非CBD诊断所必需，但常可见到。

注视失用：随意性眼球运动启动困难。后天性眼球运动失用可同时影响水平和垂直扫视。
垂直性核上性凝视麻痹：向上或向下眼球运动受限。前庭眼反射常保留。这是与进行性核上性麻痹（PSP）的重要鉴别点。
睁眼失用症：有意睁眼动作困难。可能导致继发性干眼症。
视空间认知障碍：难以判断物体的位置、距离和方向。

在一例病理确诊的CBD中，报告了垂直扫视受限和水平扫视减慢³⁾。

Q CBD会出现眼部症状吗？

CBD可能出现注视失用、垂直性核上性凝视麻痹、睁眼失用症和视空间认知障碍等眼部体征。虽然这些并非诊断必需，但眼科医生认识CBD对早期发现很重要。

3. 原因与风险因素

CBD的确切病因尚不清楚，但提示与tau蛋白磷酸化增强和囊泡运输障碍有关。

遗传因素

已鉴定出多个与CBD发病风险相关的易感基因位点。

MAPT（微管相关蛋白tau）：H1单倍型，特别是H1c亚单倍型，是CBD和PSP的主要风险因素²⁾
MOBP：髓鞘相关少突胶质细胞碱性蛋白
lnc-KIF13B-1：已鉴定出CBD特异性的风险变异²⁾
EGFR：CBD和PSP共有的多效性风险变异²⁾
SOS1、CXCR4、GLDC：其他易感基因位点

全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出CBD、PSP和额颞叶痴呆（FTD）共有的14个基因的17个变异，遗传多效性受到关注²⁾。这些变异的组合可能决定疾病特异性的脑脆弱性模式。

环境因素

目前，已知的风险因素只有年龄增长。没有证据表明环境因素会导致CBD，但tau蛋白病的地理分布提示特定环境可能参与发病。

4. 诊断与检查方法

CBD的确诊只能通过死后病理检查实现。生前诊断困难，误诊率高。

临床诊断标准

Armstrong标准（2013年）定义了以下四种临床表型：

皮质基底节综合征（CBS）：不对称的左旋多巴抵抗性帕金森症、肌张力障碍、肌阵挛、肢体失用、异己手征
进行性核上性麻痹综合征（PSPS）：躯干或对称性强直、运动不能、姿势不稳、核上性垂直注视麻痹
额叶行为空间型（FBS）：执行功能障碍、行为和性格改变、视空间认知障碍
非流利性进行性失语（nfPPA）：费力、语法错误的言语

在表现为CBS表型的病例中，由CBD引起的不足50%。据报道，约42%的病理确诊CBD病例生前被临床诊断为PSP³⁾。

神经影像学检查

检查方法	主要发现
MRI	不对称的额顶叶萎缩
FDG-PET	额顶叶低代谢
Tau PET	Tau蛋白沉积的可视化

MRI上，运动前区的局灶性萎缩提示CBD或PSP，而广泛性萎缩模式提示阿尔茨海默病（AD）或FTLD。Tau PET（如[18F]flortaucipir）有助于可视化脑内tau蛋白沉积，但摄取变异较大，并非所有病例均可见。有报道称Florzolotau（18F）Tau PET有助于评估4R tau蛋白病⁶⁾。

鉴别诊断

由于CBD具有极其多样的临床谱，与以下疾病的鉴别至关重要。

进行性核上性麻痹（PSP）：通过早期下视麻痹、早期出现姿势不稳/跌倒进行鉴别，但临床重叠较大。
阿尔茨海默病（AD）
额颞叶变性（FTLD）/皮克病（PiD）
路易体痴呆
克雅氏病（CJD）
血管性帕金森综合征

Q 如何确诊皮质基底节变性（CBD）？

目前，CBD的确诊只能通过死后病理检查。生前可通过MRI和tau PET等影像学检查以及基于临床标准的临床诊断进行，但已知误诊率很高。

5. 标准治疗方法

目前，对于皮质基底节变性尚无疾病修饰疗法（根治性治疗）。管理重点在于对症治疗和支持治疗。

对症治疗

帕金森综合征：可尝试使用左旋多巴，但效果有限，且常表现为左旋多巴抵抗。
肌阵挛：据报道，丙戊酸、氯硝西泮、吡拉西坦、左乙拉西坦和加巴喷丁有效。
肢体肌张力障碍：肉毒毒素化学去神经术有助于改善疼痛和异常姿势。
睁眼失用和干眼症：向眼轮匝肌睑板前部注射肉毒毒素可有效缓解睁眼失用。对于因眼睑运动障碍引起的干眼症，可使用人工泪液、乙酰半胱氨酸、卡波姆和0.9%氯化钠滴眼液。

支持疗法

从诊断时起应开始以下康复治疗。

物理治疗（PT）：维持活动能力、预防跌倒
作业治疗（OT）：维持和适应日常生活活动
言语治疗（ST）：应对吞咽困难、预防误吸
营养指导：维持充足的营养状态

Q CBD有根本性治疗方法吗？

目前CBD尚无根本性治疗方法。包括左旋多巴在内的对症治疗效果有限，物理治疗、作业治疗、言语治疗等支持治疗是管理的核心。针对tau蛋白的治疗方法的临床试验正在进行中，未来进展值得期待。

预后

CBD的预后不良。病程通常为6-7年，范围报告为2-12.5年。合并痴呆的患者生存期缩短。最常见的死因是败血症和吸入性肺炎。

6. 病理生理学与详细发病机制

Tau蛋白异常

Tau蛋白功能障碍在CBD的发病中起主要作用。MAPT基因的H1单倍型，特别是H1c亚单倍型，会产生功能异常的4R tau或增加4R tau的表达水平。4R tau的翻译后修饰，尤其是过度磷酸化，被认为会导致神经变性。

过度磷酸化的4R tau形成tau纤维，并沉积在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞等多种细胞类型中。小胶质细胞活化越强，与CBD的确诊相关性越高，但小胶质细胞活化与神经变性之间的直接因果关系尚未确定。

Tau的传播机制

病理性tau在脑内的扩散涉及一种称为“tau播种（tau seeding）”的机制。病理性tau种类会招募正常tau，形成tau聚集体。聚集的tau被释放并被其他细胞摄取，诱导新的聚集，这被称为“类朊病毒样（prion-like）”的细胞间传播。有假说认为，星形胶质细胞中的tau积累先于神经元中的积累。

特征性病理表现

星形胶质细胞斑（astrocytic plaques）：出现在灰质中，是CBD最具特异性的病理表现。在其他神经退行性疾病中几乎看不到¹⁾
膨胀神经元（ballooned neurons）：无色素、肿胀的神经细胞。是CBD的显著特征，但也见于皮克病等
胶质增生和神经元丢失：见于萎缩的皮质和皮质下区域，黑质也受累
皮质萎缩：额顶叶旁矢状区出现不对称、局灶性萎缩。罕见伴有后部皮质萎缩

年龄相关病理的合并

Mimuro等人（2024）检查了21例尸检确诊的CBD大脑，发现所有病例均存在嗜银颗粒和神经原纤维缠结（NFT）。71.4%存在β-淀粉样蛋白沉积，14.3%存在路易体病理，23.8%存在LATE（边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病）¹⁾。CBD大脑可能具有与年龄相关的多重蛋白病相似的细胞脆弱性。

与PSP的病理学鉴别

CBD和PSP均为4R tau蛋白病，但可通过病理学区分。CBD的特征是星形细胞斑，而PSP的特异性表现为簇状星形细胞。

Zhao等人（2022）使用数字病理图像分析量化皮质下tau蛋白负荷，并显示以1.5为临界值的苍白球-前障tau蛋白比率（tau-PC比率）可以高准确度区分PSP和CBD ⁵⁾。在CBD中，tau蛋白在苍白球和前障中均大量积累，而在PSP中，tau蛋白积累主要沿苍白球-黑质-丘脑底核轴分布。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Tau靶向疗法

潜在的降低Tau蛋白疗法的临床试验正在进行中。这些疗法有望应用于CBD，至少延缓疾病进展。然而，提高CBD生前诊断的准确性以及优化治疗开始时机是实际应用的前提条件。

利用Tau PET提高生前诊断

Nakamura等人（2023）报告，在CBS病例中，使用Florzolotau（18F）的tau PET显示脑干、丘脑底核、基底节和双侧额叶皮质下区域有明显的配体摄取，有助于推断背景病理为4R tau蛋白病⁶⁾。tau PET可能有助于提高生前诊断的准确性。

数字病理学的应用

Zhao等人（2022）提出了一种使用QuPath软件的自动化tau定量方案，并表明即使从有限的脑样本中也能区分PSP和CBD⁵⁾。丘脑底核水平的冠状切片作为“核心”切片很有用。

遗传风险评分的可能性

Rini等人（2021）报告了同时具有CBD和PSP病理特征的病例，并通过全基因组分析确定了多个多效性风险变异²⁾。未来，对已知变异进行加权的遗传风险评分（GRS）可能应用于筛查临床难以判断的病例。

脑卒中与CBD的关联

Yoo等人（2021）报告了一例尸检确诊的病例，其中CBD在桥脑梗死后变得明显⁴⁾。基于皮质-基底节-小脑连接组模型，他们提出急性梗死可能使潜在的CBD异常网络在临床上显现。卒中后出现的非典型帕金森综合征应将潜在性CBD纳入鉴别诊断。

8. 参考文献

Mimuro M, Iwasaki Y. Age-Related Pathology in Corticobasal Degeneration. Int J Mol Sci. 2024;25(5):2740.
Rini J, Asken B, Geier E, et al. Genetic pleiotropy and the shared pathological features of corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy: a case report and a review of the literature. Neurocase. 2021;27(2):120-128.
Chung EJ, Cho HJ, Jang W, et al. A Case of Pathologically Confirmed Corticobasal Degeneration Initially Presenting as Progressive Supranuclear Palsy Syndrome. J Korean Med Sci. 2022;37(22):e183.
Yoo D, Park SH, Yu S, Ahn TB. An autopsy-proven case of Corticobasal degeneration heralded by Pontine infarction. BMC Neurol. 2021;21(1):148.
Zhao CS, Yan L, He W, Ang LC, Zhang Q. Distinct subcortical tau burden: The tau pallido-claustral ratio separates progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. Brain Pathol. 2022;32(2):e13030.
Nakamura K, Kuroha Y, Hatakeyama M, et al. Corticobasal syndrome mimicking Foix-Chavany-Marie syndrome with suggested 4-repeat tauopathy by tau PET. BMC Geriatr. 2023;23(1):838.