多系统萎缩的神经眼科体征

一目了然的要点

该疾病的要点

• 多系统萎缩（MSA）是一种进行性神经退行性疾病，特征为帕金森综合征、共济失调和自主神经功能障碍。
• 眼球运动异常（方形波样眼球运动、扫视低测量、眼球震颤等）和瞳孔异常是主要的神经眼科体征。
• 过度的方形波样眼球运动、扫视低测量、前庭眼反射障碍和眼震是提示MSA的红旗征象，对鉴别帕金森病很重要。
• MSA尚无确定的根治性治疗方法，主要根据症状进行对症治疗。
• 诊断容易延迟，有报告称从症状出现到确诊MSA平均需要9.08年。⁴⁾
• 中位生存期从症状出现起算为9.8年。⁴⁾

1. 多系统萎缩症的神经眼科征象是什么？

多系统萎缩症（MSA）是一种以帕金森综合征、共济失调和自主神经功能障碍为特征的中枢神经系统进行性神经退行性疾病。

过去，多系统萎缩被分别分类为以小脑症状为主的橄榄桥脑小脑萎缩、以帕金森综合征为主的纹状体黑质变性和以自主神经症状为主的Shy-Drager综合征。现在这些被统分为小脑型（MSA-C）和帕金森型（MSA-P）两种类型。

美国的发病率报告为每10万人0.6至3.0人。男女比例大致相等（也有报告为1.3:1），发病年龄多在50岁出头，高峰为55至60岁。诊断后的平均预期寿命为6至10年。

在MSA中，传入通路（瞳孔）和传出通路（眼球运动）均会出现眼科体征。诊断通常很困难；一项回顾性研究报告称，从症状出现到MSA诊断平均需要9.08年，从脑深部电刺激（DBS）到MSA诊断平均需要2.89年。⁴⁾

Q MSA-C和MSA-P的眼部症状有区别吗？

A

在MSA-C中，小脑变性引起的眼球震颤、前庭眼反射障碍和扫视异常较为突出。在MSA-P中，帕金森综合征引起的眼睑痉挛和瞳孔异常往往更常见。然而，两种类型的表现有重叠，因此不能仅凭类型判断眼部症状。

2. 主要症状和临床发现

自觉症状

• 摆动幻视（振荡视，oscillopsia）：头部运动时景物晃动。这是MSA中具有代表性的神经眼科症状。
• 眩晕（vertigo）：孤立性眩晕可能为首发症状。¹⁾
• 干眼症：由自主神经功能障碍和眨眼障碍共同引起。
• 视力、色觉和视野通常保持正常。部分患者可能没有视觉症状。

临床所见

MSA最常见的体征是帕金森综合征（87%）和小脑性共济失调（54%）。一项对30例患者的研究报告了眼部运动异常的以下发生率。

MSA-C 主要表现

方波样眼球运动（SWJ）：21/30例（70%）出现过度SWJ。

注视诱发眼震：12/30例（40%）出现。

位置性下向眼震：10/30例（33%）出现。

前庭眼反射（VOR）障碍：因小脑变性，头脉冲试验中注视变化消失。

MSA-P 主要表现

扫视低测量：22/30例（73%）出现。

追随眼球运动障碍：水平方向障碍多见，垂直方向罕见。

眼睑痉挛：与帕金森综合征相关。

瞳孔异常：红外瞳孔计检查约1/4患者异常。是最早期的眼部症状之一。通常双侧对称。

VNG（视频眼震图）检查发现扫视侵入、间歇性大扫视振荡和眼阵挛的病例也有报道。¹⁾ 眼球运动的定量评估采用EOG（眼电图），记录视觉引导扫视（潜伏期、振幅）、追踪（增益）、VOR（增益）和固视（眼震波形、SWJ潜伏期）等参数。最终许多患者出现眼球固定。

Q 为什么会出现摆动幻视（振动幻视）？

A

小脑变性导致前庭眼反射受损，头部运动时眼球无法适当补偿，因此看到的景物摇晃。在眼球运动异常中，摆动幻视直接影响患者的日常生活。

3. 原因与风险因素

MSA的直接原因被认为是错误折叠的α-突触核蛋白在少突胶质细胞内积聚导致的神经细胞死亡。

• 胶质细胞胞质内包涵体（GCI，Papp-Lantos小体）：错误折叠的α-突触核蛋白聚集体。MSA的病理组织学特征。
• GCI的好发部位：小脑、桥核、下橄榄核、黑质。
• 神经元丢失部位：苍白球外侧部、尾状核、壳核、黑质、下橄榄核、桥核、小脑浦肯野细胞、脊髓中间外侧核。
• 肉眼病理：额叶大脑皮质变性，小脑和中脑萎缩。
• 尚未发现α-突触核蛋白基因突变。
• α-突触核蛋白在肠神经系统的蓄积可能参与MSA的胃肠功能障碍（如难治性便秘）。⁵⁾
• 已有报道MSA-P纹状体乙酰胆碱酯酶活性降低（Gilman et al. 2010）。⁵⁾

专业补充说明

MSA尚未发现明确的遗传易感性或可改变的风险因素。目前，尚无确立的一级预防方法。

4. 诊断与检查方法

MSA的共识诊断标准包括四个症状领域：①自主神经和排尿功能障碍、②帕金森综合征、③小脑性共济失调、④皮质脊髓束功能障碍。

MSA诊断标准（三级）

根据确诊度分为以下三级。

确诊度	标准要点
可能	至少一项自主神经功能不全体征 + 另一项标准
很可能	自主神经功能不全 + 帕金森综合征或小脑性共济失调 + 左旋多巴反应不良
确诊	需要死后病理确认

probable MSA的自律神经功能衰竭定义：尿失禁（男性伴有勃起功能障碍）或站立后3分钟内血压下降（收缩压≥30 mmHg或舒张压≥15 mmHg）。MDS 2022年MSA诊断标准（Wenning et al. 2022）引入了“临床确诊的MSA”概念。²⁾

神经影像学检查

• MRI：小脑、脑桥、基底节不相称性萎缩。十字征（十字征）是脑桥的特异性表现，但早期常难以发现。⁵⁾
• PET-CT：双侧小脑半球代谢降低（左侧据报道降低31%），脑干和小脑体积减少即使在初期MRI正常的情况下也可检测到。¹⁾

眼科检查与红旗征象

提示MSA的眼科“红旗”标准包括：过度SWJ、中度扫视低测量、VOR障碍、眼球震颤。VNG（视频眼震图检查）有助于检测MSA早期眼球运动异常。¹⁾ 有病例显示，MSA-P患者的眼球运动异常先于MRI发现出现。¹⁾

通过EOG对眼球运动进行定量评估，记录视觉引导的扫视（潜伏期、振幅）、追踪（增益）、VOR（增益）和固视（眼震波形、SWJ潜伏期）。

鉴别诊断

• 帕金森病（PD）：眼球运动障碍通常较轻。在MSA中，SWJ过度、扫视低测量、VOR障碍和眼震是警示信号。
• 进行性核上性麻痹（PSP）：垂直凝视麻痹（尤其是从向下凝视障碍开始，进展到向上和水平凝视）提示PSP。VOR早期保留。
• 路易体痴呆：痴呆常为主要表现。

DBS术前注意事项

有报道称，在未充分鉴别MSA和PD的情况下进行了DBS。在1,496名MSA患者中，有12名接受了DBS，但其中9名在手术时被诊断为PD。⁴⁾ 所有病例术前均存在非典型帕金森综合征的警示信号，如自主神经功能障碍、早期跌倒和小脑萎缩。术前自主神经功能检查很重要。

Q MSA和帕金森病在眼部表现上最大的区别是什么？

A

在MSA中，过度的SWJ、中度扫视低测量、VOR障碍和眼球震颤是鉴别的警示信号。如果存在垂直凝视麻痹，应优先考虑PSP。在PD中，眼球运动障碍通常较轻。使用VNG或EOG进行定量评估有助于鉴别。

5. 标准治疗方法

MSA尚无确定的根治性治疗方法，以对症治疗为主。

帕金森症状

• 左旋多巴疗法：尝试使用，但仅约1/3患者有反应。
  • MSA-P病例：左旋多巴/苄丝肼100/25 mg每日三次增至200/50 mg每日三次可能仅出现一过性部分改善。⁵⁾
  • MSA-P病例：有报告使用左旋多巴/苄丝肼200/50 mg每日四次进行管理。²⁾

自主神经症状

• 体位性低血压：使用氟氢可的松、吡啶斯的明和米多君管理。

眼部症状

• 干眼症和眼睑炎：局部抗炎眼药水、人工泪液、眼膏、眼睑卫生（眼睑擦洗）、口服多西环素。
• 眼睑痉挛：肉毒杆菌毒素注射。
• 振动幻视：如果与眼位相关，棱镜眼镜可能有用。
• 垂直眼震和SWJ混入：GABA_B激动剂可能非常有效。

关于DBS

DBS不推荐用于MSA患者。一项对12名患者的回顾性研究中，9名出现暂时改善，但7名出现整体恶化。出现认知障碍、行走困难、自主神经功能障碍和肌张力障碍等不良事件，4名患者需要停止DBS。⁴⁾

使用金刚烷胺的注意事项

金刚烷胺（NMDA受体拮抗剂）可能在MSA患者中诱发眼阵挛。有报告称，一名MSA-P患者在加用金刚烷胺（100 mg/日→200 mg/日）后第3周出现眼阵挛，停药后消失，再次给药（100 mg/日）后3天复发（激发-再激发阳性，Naranjo评分7）。²⁾ MSA患者应谨慎使用金刚烷胺。

Q MSA的眼睑痉挛有哪些治疗方法？

A

肉毒杆菌毒素注射有效。如果合并干眼症，应同时使用人工泪液和眼睑卫生。眼睑痉挛可能在MSA病程中出现，对日常生活影响较大，建议尽早咨询眼科专家。

6. 病理生理学与详细发病机制

α-突触核蛋白蓄积与GCI形成

错误折叠的α-突触核蛋白在少突胶质细胞内积聚形成GCI（胶质细胞胞质内包涵体），损害胶质细胞功能，导致神经元死亡。神经元丢失和胶质增生的主要部位是苍白球外侧部、尾状核、壳核、黑质、下橄榄核、桥核、小脑浦肯野细胞和脊髓中间外侧核（ICC）。

眼球运动障碍的机制

• 扫视异常：终止神经元（omnipause neuron; ON）受损，或大脑皮层经基底节的抑制通路障碍，导致爆发神经元脱抑制。小脑无法有效抑制和优化脑干眼球运动功能，产生扫视振荡。¹⁾
• 小脑的眼球运动控制：前庭小脑（绒球、旁绒球、蚓部）及邻近区域（背侧蚓部、顶核）优化扫视、追踪和前庭眼反射的参数。这些通路的损害导致MSA多种眼球运动异常。
• 向上和向下注视的神经回路：riMLF（内侧纵束吻侧间质核）产生垂直和旋转性扫视，iC（Cajal间质核）维持垂直注视位置。

眼阵挛的病理生理学（3种假说）

关于眼阵挛的发病机制，目前提出了以下三种假说。²⁾

假说	提出机制
桥脑理论	桥脑被盖核中缝间质核内ON损伤→爆发细胞去抑制
脑干理论	ON与爆发细胞之间突触膜特性改变→抑制后反弹兴奋增强
小脑理论	浦肯野细胞功能障碍→顶核（FN）脱抑制→FN强烈抑制ON→爆发细胞活动亢进

小脑理论目前是最受支持的假说，fMRI证实FN激活增强。²⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

患者须知：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可接受的标准化治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

α-突触核蛋白PET成像

Matsuoka等人（2022）报道了使用18F-SPAL-T-06在体内可视化MSA患者α-突触核蛋白病变的全球首项首次人体PET研究。³⁾对2名MSA-P患者、1名MSA-C患者和1名健康对照（72岁）进行了PET检查。MSA-P患者壳核SPAL-T-06摄取增加，MSA-C患者桥脑、小脑白质和小脑脚也出现摄取增加。健康对照相应部位无明显摄取。探针解离常数Kd = 2.49 nM（高亲和力），MAO-A/B抑制剂置换作用极小（脱靶影响最小）。确认了与GCI分布模式一致的拓扑结构。

这项研究是基础性研究，也着眼于未来在帕金森病和路易体痴呆中的应用。有望为未来的诊断和病理阐明做出贡献。

药物诱发性眼阵挛的系统分析

Cannilla等人（2024）报告了一项涉及30篇论文158例病例的药物和毒素诱发性眼阵挛的系统评价，并描述了MSA患者中金刚烷胺诱发性眼阵挛的首例病例（Naranjo评分7）。²⁾

DBS误施行的挑战

Badihian等人（2022）的回顾性研究显示，在1,496名MSA患者中，有12名接受了DBS，其中9名在手术时被诊断为PD。⁴⁾ 所有病例在术前均存在非典型帕金森综合征的警示信号，提示术前自主神经功能检查的重要性。MSA被误诊为PD并接受DBS的情况仍然是一个问题。

Q α-突触核蛋白的PET检查是否已投入实际应用？

A

2022年首次人体研究已报道，但仍处于研究阶段。未来正在考虑应用于帕金森病和路易体痴呆。目前尚不能用于常规临床诊疗。

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8. 参考文献

1. Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.

2. Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.

3. Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.

4. Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.

5. Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.