脊髓小脑性共济失调的眼科体征

一目了然的要点

1. 脊髓小脑性共济失调的眼科体征

脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia; SCA）是一组缓慢进展的遗传性神经退行性疾病。指常染色体显性小脑性共济失调（ADCA），由小脑或其相关通路变性引起。

患病率为每10万人1~~5人。已编号至SCA1~~SCA40，特定类型还在增加。SCA3（马查多-约瑟夫病）在全球最常见，其次SCA1、SCA2、SCA6、SCA7、SCA8各占SCA总数的至少2%。

在欧洲人群中，迟发性小脑性共济失调（LOCA）中约15~30%被推测为SCA27B。在德国队列中，遗传确诊的共济失调患者中SCA27B占16%，仅次于SCA3（19%）位居第二⁶⁾。

发病年龄通常为30~~50岁，但也有从儿童期到70多岁的报道。SCA27B平均发病年龄为57.46岁（范围6~~80岁），稍晚⁶⁾。

眼科体征的概述如下。可表现为眼肌麻痹、视神经萎缩、视网膜色素变性、眼球震颤、扫视异常等多种表现，因SCA类型而异。

Q SCA有多少种类型？

SCA1至SCA40已编号，已确定40种以上。全球最常见的是SCA3（马查多-约瑟夫病），在日本SCA6型、SCA31型等也较多见。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

初期从步行和平衡障碍开始，随着病情进展出现眼科症状。

复视：SCA3患者中64%～75%自觉复视²⁾。SCA27B的815例系统评价中，54.05%出现复视⁶⁾。
视震荡：因固视障碍和眼震，感觉视野晃动。
视力下降：SCA7早期即出现视力下降。主要原因是视网膜变性。
色觉异常：SCA7早期可自觉蓝黄色觉异常。

临床所见

小脑性眼球运动障碍的典型表现包括：固视障碍（眼震、扫视性眼球运动混入）、扫视测定异常、平滑追踪异常、前庭眼反射（VOR）增益障碍。还可出现振动幻视、下向眼震、矩形波样摆动（SWJs）、阶梯状追踪运动。在日本常见的遗传性脊髓小脑变性症（SCD）中，SCA6型和SCA31型仅表现为小脑症状，而SCA3型还可合并眼外肌麻痹和帕金森综合征。

以下列出各SCA类型的主要眼科表现。

SCA1和SCA2

SCA1：以大幅扫视异常为主。可能伴有视神经萎缩（约33%）、中心暗点和色觉异常。

SCA2：疾病早期即出现明显的扫视减慢。注视诱发眼震和扫视异常较少，这是与其他SCA的鉴别点。

SCA3·SCA6·SCA7

SCA3：特征性表现为眼肌麻痹伴眼睑后退（“眼睑突出”）、注视诱发眼震、辐辏不足内斜视。

SCA6：代表性所见为下向眼震（downbeat nystagmus）。

SCA7：视网膜变性、视网膜色素变性、早期蓝黄色觉异常。视力预后可能不良。

SCA12：在49例队列中，缓慢扫视26.5%、断续追踪运动28.6%、眼震20.4%被报告¹⁾。震颤见于95.9%，共济失调为73.5%。
SCA21：表现为眼球运动障碍，伴有肌张力障碍和肌阵挛⁷⁾。
SCA27B：在815例回顾中，异常扫视追踪80.69%、眼震71.15%（其中下向眼震47.96%）、复视54.05%⁶⁾。
SCA28：水平眼震、眼肌麻痹、上睑下垂。由AFG3L2基因突变引起⁵⁾。
SCAR10（常染色体隐性）：可见大幅扫视、缓慢扫视、间断性追踪运动⁸⁾。

Q 哪种SCA类型会影响视网膜？

SCA7是导致视网膜变性、视网膜色素变性的代表性类型，早期即出现蓝黄色觉异常。SCA3也有视网膜色素变性的报道。伴有视网膜病变时，视力预后可能特别不良。

3. 原因与风险因素

SCA大部分为常染色体显性遗传，多由CAG核苷酸重复序列的延长引起。

多聚谷氨酰胺病：CAG重复翻译为多聚谷氨酰胺蛋白，导致毒性功能获得。
遗传早现（anticipation）：随着世代传递，重复次数增加，倾向于更早发病和更严重。但SCA27B中也有父系遗传时GAA重复收缩的报道⁶⁾。
外显率：大多数SCA外显率很高。SCA8是不完全外显的例外⁴⁾。

SCA型与主要致病基因及重复类型的对应关系如下。

SCA型	致病基因/突变	重复/突变类型
SCA1/2/3/6/7/12/17	各型特有的基因	三核苷酸（CAG等）重复扩增
SCA10/31	各型特有的基因	五核苷酸重复扩增
SCA27B	FGF14	六碱基（GAA）重复扩增
SCA5/11/13/14/21/28等	各型特有的基因	常见突变（点突变等）

各型的详细内容如下所示。

SCA12：PPP2R2B基因5’UTR区域的CAG重复。致病范围在40以上，平均53.26 ± 6.10（40~72）¹⁾。
SCA27B：FGF14基因第1内含子的GAA重复扩增。300以上为致病，250~299可能降低外显率⁶⁾。
SCA28：AFG3L2基因的错义突变。由线粒体内膜质量控制系统的障碍引起⁵⁾。

Q 什么是表现促进现象（anticipation）？

在由重复序列扩展引起的SCA中，基因的重复次数往往随着世代传递而增加。这被称为表现促进现象。重复次数越多，发病越早，症状越重。即使父母症状轻微，子女也可能出现重症。

4. 诊断与检查方法

所有SCA亚型均表现为进行性运动障碍，没有单独的决定性体征。鉴别诊断需采用以下重要方法。

眼球运动检查

推荐使用眼电图（EOG）进行记录。最好进行水平、垂直的二维记录，以及包括旋转的三维记录。检查参数如下。

视觉引导扫视：潜伏期和振幅
平滑追踪：增益
VOR：增益
固视：眼震波形·矩形波潜伏期·锯齿波慢相波形

基因检测

最终诊断所必需。市售检测面板覆盖SCA1~8、12、17、27B等主要类型。通过家族史和基因突变检测可获得确诊。

SCA12：确认PPP2R2B基因的CAG重复长度（致病范围≥40）¹⁾。
SCA27B：通过LR-PCR + Nanopore测序确定FGF14基因的GAA重复长度⁶⁾。
SCA28：通过全外显子组测序 + Sanger测序确认AFG3L2突变⁵⁾。

影像学检查

头部MRI显示小脑萎缩在许多SCA亚型中常见。SCA27B中70.28%有小脑萎缩，从蚓部向半球进展⁶⁾。SCA12中报告小脑萎缩34.7%、大脑萎缩16.3%、两者合并34.7%、正常6.1%¹⁾。

鉴别诊断

排除可治疗的非遗传性共济失调很重要。

酒精中毒、小脑肿瘤、脑梗死、维生素缺乏症、多发性硬化、血管疾病、副肿瘤综合征、多系统萎缩（MSA）是主要的鉴别疾病。
已有MS与SCA8共存的病例报告。一名30岁男性，CTG/CAG重复>150，OCB阳性，并确认了MS典型病变⁴⁾。对于出现显著进行性共济失调的MS患者，应考虑SCA共存的可能性。
SCA27B与MSA-C的鉴别可通过家族史、缓慢进展、发作性症状及MRI表现进行⁶⁾。

5. 标准治疗方法

目前尚无根治性治疗，以对症治疗为主。

眼科对症治疗

棱镜眼镜：对于存在眼位依赖性的患者，尝试减轻摆动幻视。采用在双眼上增加相同棱镜度数的方法，用于恶化的方向。
GABAB受体激动剂：对垂直眼震、周期性方向交替性眼震、以及伴有冲动性眼球运动的情况可能有效。
巴氯芬：作为GABA受体激动剂，对周期性交替性眼震（PAN）有效。
加巴喷丁：有助于改善注视诱发性眼震（GEN）。对于SCA21的肌张力障碍-肌阵挛，有报告称300mg/天可减轻症状⁷⁾。
斜视手术：对于SCA3的散开不足性内斜视，有报告称增强内直肌后徙术后1周内完全复发。外直肌缩短术可能有效²⁾。

全身对症治疗

SCA12使用以下药物。使用率（多选）为：金刚烷胺（100-300mg/日）53%、普萘洛尔（20-60mg/日）53%、苯二氮卓类42.8%、扑米酮（250-500mg/日）28.5%、左旋多巴（400-600mg/日）10.2%、苯海索（6-12mg/日）6.1%、巴氯芬（20-40mg/日）4%¹⁾。

物理治疗方面，使用拐杖、助行器、轮椅等辅助器具。

Q SCA的眼震有药物治疗吗？

GABAB受体激动剂对垂直性眼震和周期性交替性眼震可能有效。巴氯芬对周期性交替性眼震有效，加巴喷丁被认为有助于改善注视诱发眼震。药物的效果因SCA类型和眼震种类而异。

6. 病理生理学·详细发病机制

多聚谷氨酰胺疾病的共同机制

当CAG重复序列超过35-40个单位的阈值时，多聚谷氨酰胺链会发生异常高级结构或聚集，干扰其他神经蛋白质。神经元内包涵体是多聚谷氨酰胺疾病的病理特征，尽管致病蛋白在整个神经系统中广泛表达，但仅特定神经元亚群表现出易损性。

各类型的分子机制

SCA3（辐辏不足机制）：由于背侧桥脑的桥脑被盖网状核萎缩引起。组织病理学上可见桥脑网状结构明显变性，而动眼、外展、滑车神经通路相对保留²⁾。
SCA6：影响P/Q型钙通道的α1A亚单位。
SCA17：影响TATA盒结合蛋白。
SCA27B（FGF14）：FGF14蛋白对小脑浦肯野细胞中电压门控钠通道功能至关重要。FGF14基因第一内含子的GAA重复扩增会损害这一功能⁶⁾。
SCA28（AFG3L2）：线粒体内膜m-AAA蛋白酶的突变。导致损伤蛋白降解障碍、呼吸链复合体组装障碍和钙动态失衡，引起浦肯野细胞Ca2+内流异常⁵⁾。
SCA21（TMEM240）：跨膜蛋白240的功能尚未完全阐明，但提示其参与神经突触膜离子通道功能的调节。也推测其参与GABA传递⁷⁾。
SCA8：ATXN8OS/ATXN8基因的重复扩增。可能通过抑制KLHL1表达导致P/Q型钙通道功能障碍。表现为不完全外显⁴⁾。

关于MS和SCA的病理交叉，研究表明ataxin-1具有免疫调节作用，突变型会增加实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的严重程度⁴⁾。提示SCA相关等位基因可能增加MS易感性。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

托吡酯

通过计算药物重定位，该药物被确定为脊髓小脑性共济失调（SCA）的候选药物。

Miura等人（2023）对6例患者进行了试点研究（50mg/天，24周）³⁾。4例完成研究，其中3例（75%）的ICARS评分得到改善（病例1：SCA6从46降至45，病例3：SCA36从53降至44）。其机制被认为是电压门控钠通道阻断作用。但需注意，有报道称SCA17患者使用50mg/天剂量后共济失调加重。

4-氨基吡啶（4-AP）

正在研究其对SCA27B的治疗效果。在两个小型队列中，86%（6/7例）和75%（21/28例）的患者表现出阳性反应⁶⁾。

拉莫三嗪·达法吡啶

有报告称拉莫三嗪可有效减轻SCA3的共济失调步态。与托吡酯类似，其机制被认为是抑制谷氨酸释放³⁾。达法吡啶是一种MS治疗药物（电压门控钾通道阻滞剂），正在研究其用于遗传性共济失调的实验性使用⁴⁾。

深部脑刺激（DBS）

有报道称，在1例SCA12患者中，双侧未定带DBS改善了震颤评分¹⁾。然而，存在一个问题：控制震颤所需的刺激参数会加重共济失调。

基因治疗

基因治疗被认为是SCA最理想的治疗方法，但尚未建立充分的临床证据。已有学者提出了等位基因特异性沉默的概念⁵⁾。

8. 参考文献

Ganaraja VH, et al. Clinical, Radiological, and Genetic Profile of Spinocerebellar Ataxia 12: A Hospital-Based Cohort Analysis. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2022.
Stallworth JY, et al. Recurrent divergence-insufficiency esotropia in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022.
Miura S, et al. A trial of topiramate for patients with hereditary spinocerebellar ataxia. Clin Case Rep. 2023.
Neyal N, et al. Coexistence of multiple sclerosis and spinocerebellar ataxia type-8. Mult Scler. 2023.
Liu X, et al. Spinocerebellar ataxia type 28 in a Chinese pedigree: A case report and literature review. Medicine. 2021.
Hirschfeld AS, et al. Spinocerebellar ataxia 27B (SCA27B)—a systematic review and a case report of a Polish family. J Appl Genet. 2025.
Sorrentino U, et al. Myoclonus and Dystonia as Recurrent Presenting Features in Patients with the SCA21-Associated TMEM240 p.Pro170Leu Variant. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2024.
Ásbjörnsdóttir B, et al. Widening the spectrum of spinocerebellar ataxia autosomal recessive type 10 (SCAR10). BMJ Case Rep. 2022.