Ataksia spinoserebelar (spinocerebellar ataxia; SCA) adalah sekelompok penyakit neurodegeneratif herediter yang progresif lambat. Ini merujuk pada ataksia serebelar dominan autosomal (ADCA), yang disebabkan oleh degenerasi serebelum atau jalur terkaitnya.
Prevalensinya adalah 1-5 per 100.000 orang. SCA diberi nomor dari SCA1 hingga SCA40, dan tipe spesifik terus bertambah. SCA3 (penyakit Machado-Joseph) adalah yang paling umum di dunia, diikuti oleh SCA1, SCA2, SCA6, SCA7, dan SCA8, masing-masing mencakup setidaknya 2% dari total SCA.
Pada populasi Eropa, sekitar 15-30% dari ataksia serebelar onset lambat (LOCA) diperkirakan adalah SCA27B. Dalam sebuah kohort Jerman, SCA27B mencakup 16% pasien ataksia yang terkonfirmasi secara genetik, menjadikannya tipe kedua paling umum setelah SCA3 (19%)6).
Usia onset biasanya 30-50 tahun, tetapi telah dilaporkan dari masa kanak-kanak hingga usia 70-an. Pada SCA27B, usia rata-rata adalah 57,46 tahun (rentang 6-80 tahun), sedikit lebih lambat6).
Ringkasan tanda-tanda oftalmik adalah sebagai berikut: terdapat berbagai temuan seperti kelumpuhan otot mata, atrofi saraf optik, retinitis pigmentosa, nistagmus, dan kelainan sakad, yang berbeda tergantung pada jenis SCA.
QAda berapa jenis SCA?
A
SCA diberi nomor dari SCA1 hingga SCA40, dan lebih dari 40 jenis telah diidentifikasi. Yang paling umum di dunia adalah SCA3 (penyakit Machado-Joseph), dan di Jepang, SCA6 dan SCA31 juga sering ditemukan.
Awalnya dimulai dengan gangguan berjalan dan keseimbangan, dan seiring perkembangan, gejala oftalmik bertambah.
Diplopia (penglihatan ganda): Pada SCA3, 64-75% pasien mengalami diplopia2). Pada SCA27B, tinjauan sistematis terhadap 815 kasus menemukan diplopia pada 54,05% kasus 6).
Osilopsia: Sensasi bahwa bidang penglihatan bergoyang akibat gangguan fiksasi atau nistagmus.
Penurunan ketajaman penglihatan: Pada SCA7, ketajaman penglihatan menurun sejak dini. Penyebab utamanya adalah degenerasi retina.
Kelainan penglihatan warna: Pada SCA7, pasien merasakan kelainan penglihatan warna biru-kuning pada tahap awal.
Gangguan gerakan mata serebelar meliputi: gangguan fiksasi (nistagmus, intrusi gerakan mata sakadik), abnormalitas pengukuran sakad, abnormalitas pengejaran, dan gangguan perolehan refleks vestibulo-okular. Juga ditemukan osilopsia, nistagmus ke bawah, gelombang persegi, dan gerakan pengejaran bertahap. Di antara degenerasi serebelar spinal herediter yang umum di Jepang, tipe SCA6 dan SCA31 hanya menunjukkan gejala serebelar, sedangkan tipe SCA3 juga disertai paralisis otot ekstraokular dan sindrom Parkinson.
Berikut adalah temuan oftalmologis utama berdasarkan jenis SCA.
SCA1 dan SCA2
SCA1: Kelainan pengukuran yang didominasi oleh sakade yang terlalu besar. Dapat disertai atrofi saraf optik (sekitar 33%), skotoma sentral, dan gangguan penglihatan warna.
SCA2: Perlambatan sakade yang signifikan sejak awal penyakit. Nistagmus yang diinduksi oleh tatapan dan kelainan pengukuran sakade jarang terjadi, yang membedakannya dari SCA lainnya.
SCA3, SCA6, dan SCA7
SCA3: Ditandai dengan retraksi kelopak mata yang disertai paralisis otot mata (penonjolan kelopak), nistagmus yang diinduksi oleh tatapan, dan esotropia akibat insufisiensi divergensi.
SCA6: Nistagmus ke bawah (downbeat nystagmus) adalah temuan khas.
SCA7: Degenerasi retina, retinitis pigmentosa, kelainan penglihatan warna biru-kuning dini. Prognosis penglihatan dapat buruk.
SCA12: Dalam kohort 49 kasus, dilaporkan sakade lambat 26,5%, gerakan pengejaran terputus-putus 28,6%, dan nistagmus 20,4%1). Tremor ditemukan pada 95,9%, dan ataksia pada 73,5%.
SCA21: Menunjukkan gangguan gerakan mata, disertai distonia atau mioklonus7).
SCA27B: Dalam tinjauan 815 kasus, pengejaran sakade abnormal 80,69%, nistagmus 71,15% (dengan nistagmus ke bawah 47,96%), dan diplopia 54,05%6).
SCA28: Nistagmus horizontal, oftalmoplegia, ptosis. Disebabkan oleh mutasi gen AFG3L25).
SCAR10 (resesif autosomal): Terdapat saccade berlebihan, saccade lambat, dan gerakan pengejaran terputus-putus8).
QTipe SCA mana yang memengaruhi retina?
A
SCA7 adalah tipe tipikal yang menyebabkan degenerasi retina dan retinitis pigmentosa, dengan kelainan penglihatan warna biru-kuning yang muncul sejak dini. Retinitis pigmentosa juga telah dilaporkan pada SCA3. Jika disertai lesi retina, prognosis ketajaman penglihatan bisa menjadi sangat buruk.
Sebagian besar SCA bersifat dominan autosomal, sering disebabkan oleh perluasan pengulangan nukleotida CAG.
Penyakit poliglutamin: Pengulangan CAG diterjemahkan menjadi protein poliglutamin, menyebabkan perolehan fungsi toksik.
Fenomena antisipasi (anticipation): Jumlah pengulangan bertambah dari generasi ke generasi, menyebabkan onset lebih awal dan keparahan lebih tinggi. Namun, pada SCA27B, dilaporkan adanya kontraksi pengulangan GAA pada pewarisan dari ayah 6).
Penetrasi: Sangat tinggi pada kebanyakan SCA. SCA8 merupakan pengecualian dengan penetrasi tidak lengkap 4).
Korespondensi antara jenis SCA dengan gen penyebab utama dan jenis pengulangan adalah sebagai berikut:
Rincian masing-masing tipe ditunjukkan di bawah ini.
SCA12: Pengulangan CAG di daerah 5’UTR gen PPP2R2B. Rentang patologis adalah 40 atau lebih, dengan rata-rata 53.26 ± 6.10 (40-72) 1).
SCA27B: Perpanjangan pengulangan GAA di intron pertama gen FGF14. 300 atau lebih bersifat patologis, dan 250-299 mungkin memiliki penetrasi yang berkurang 6).
SCA28: Mutasi missense pada gen AFG3L2. Disebabkan oleh gangguan sistem kontrol kualitas membran dalam mitokondria 5).
QApa yang dimaksud dengan fenomena antisipasi (anticipation)?
A
Pada SCA yang disebabkan oleh perpanjangan pengulangan, jumlah pengulangan gen cenderung meningkat dari generasi ke generasi. Ini disebut fenomena antisipasi. Semakin banyak jumlah pengulangan, semakin dini onset dan semakin berat gejalanya. Orang tua mungkin memiliki gejala ringan, tetapi anak dapat mengalami kondisi yang parah.
Semua jenis SCA menunjukkan gangguan gerakan progresif, dan tidak ada tanda tunggal yang definitif. Pendekatan berikut penting untuk diagnosis banding.
Perekaman dengan elektrookulografi (EOG) direkomendasikan. Perekaman dua dimensi (horizontal dan vertikal) dan tiga dimensi (termasuk rotasi) lebih diinginkan. Parameter yang dievaluasi adalah sebagai berikut:
Diperlukan untuk diagnosis akhir. Panel tes komersial mencakup tipe utama seperti SCA1-8, 12, 17, 27B. Diagnosis pasti diperoleh melalui riwayat keluarga dan deteksi mutasi genetik.
SCA12: Konfirmasi panjang pengulangan CAG pada gen PPP2R2B (patologis ≥40) 1).
SCA27B: Penentuan panjang pengulangan GAA dengan LR-PCR + sekuensing nanopore pada gen FGF14 6).
MRI kepala menunjukkan atrofi serebelar yang umum pada banyak jenis SCA. Pada SCA27B, 70,28% mengalami atrofi serebelar, yang berkembang dari vermis ke hemisfer 6). Pada SCA12, dilaporkan atrofi serebelar 34,7%, atrofi serebral 16,3%, kombinasi keduanya 34,7%, dan normal 6,1% 1).
Penting untuk menyingkirkan ataksia non-herediter yang dapat diobati.
Diagnosis banding utama meliputi: alkoholisme, tumor serebelar, infark serebral, defisiensi vitamin, multiple sclerosis, penyakit vaskular, sindrom paraneoplastik, dan atrofi sistem multipel.
Kasus koeksistensi MS dan SCA8 telah dilaporkan. Pria berusia 30 tahun dengan pengulangan CTG/CAG >150, OCB positif, dan lesi MS tipikal dikonfirmasi 4). Pada pasien MS dengan ataksia progresif yang menonjol, pertimbangkan koeksistensi SCA.
Diferensiasi antara SCA27B dan MSA-C dapat dilakukan berdasarkan riwayat keluarga, progresi lambat, gejala episodik, dan temuan MRI 6).
Kacamata prisma: Jika ada ketergantungan posisi mata, coba kurangi osilopsia. Metode yang digunakan adalah menambahkan kekuatan prisma yang sama pada kedua mata ke arah yang memburuk.
Agonis GABAB: Kadang-kadang sangat efektif untuk nistagmus vertikal, nistagmus periodik alternating direction, dan intrusi gerakan mata impulsif.
Baklofen: Efektif sebagai agonis GABA untuk nistagmus periodik alternating (PAN).
Gabapentin: Berguna untuk memperbaiki nistagmus yang diinduksi pandangan (GEN). Juga dilaporkan mengurangi gejala distonia dan mioklonus pada SCA21 dengan dosis 300 mg/hari7).
Operasi strabismus: Untuk esotropia insufisiensi divergensi pada SCA3, dilaporkan terjadi kekambuhan total dalam 1 minggu setelah operasi resesi otot rektus medial yang diperkuat. Pemendekan otot rektus lateral mungkin efektif pada beberapa kasus2).
Sebagai terapi fisik, digunakan alat bantu seperti tongkat, alat bantu jalan, dan kursi roda.
QApakah ada pengobatan obat untuk nistagmus pada SCA?
A
Agonis GABAB mungkin sangat efektif untuk nistagmus vertikal dan nistagmus periodik bergantian. Baklofen berguna untuk nistagmus periodik bergantian, dan gabapentin berguna untuk memperbaiki nistagmus yang diinduksi oleh tatapan. Efek obat bervariasi tergantung pada jenis SCA dan jenis nistagmus.
6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci
Ketika pengulangan CAG melebihi ambang batas 35-40 unit, rantai poliglutamin mengalami perubahan konformasi abnormal dan agregasi, mengganggu protein saraf lainnya. Inklusi neuronal (neuronal inclusions) merupakan ciri patologis penyakit poliglutamin, dan meskipun protein penyebab diekspresikan secara luas di seluruh sistem saraf, hanya subkelompok neuron tertentu yang menunjukkan kerentanan.
SCA3 (mekanisme insufisiensi divergensi): Disebabkan oleh atrofi nukleus retikularis tegmenti pontis di pons dorsal. Secara histopatologis, degenerasi mencolok pada formasi retikuler pons terkonfirmasi, sementara jalur okulomotor, abdusen, dan troklear relatif terpelihara2).
SCA6: Mempengaruhi subunit α1A saluran kalsium tipe P/Q.
SCA17: Mempengaruhi protein pengikat kotak TATA.
SCA27B (FGF14): Protein FGF14 penting untuk fungsi saluran natrium yang bergantung pada tegangan di sel Purkinje serebelum. Perpanjangan pengulangan GAA pada intron pertama gen FGF14 mengganggu fungsi ini6).
SCA28 (AFG3L2): Mutasi pada protease m-AAA membran dalam mitokondria. Terjadi gangguan degradasi protein rusak, gangguan perakitan kompleks rantai pernapasan, dan ketidakseimbangan dinamika Ca, menyebabkan kelainan aliran masuk Ca2+ di sel Purkinje5).
SCA21 (TMEM240): Fungsi protein transmembran 240 belum sepenuhnya dipahami, namun diduga terlibat dalam regulasi fungsi saluran ion membran sinaps saraf. Juga diduga terlibat dalam transmisi GABA7).
SCA8: Perpanjangan pengulangan pada gen ATXN8OS/ATXN8. Kemungkinan disfungsi saluran kalsium tipe P/Q akibat penekanan ekspresi KLHL1. Menunjukkan penetrasi tidak lengkap4).
Mengenai persilangan patologis antara MS dan SCA, ataxin-1 telah terbukti memiliki efek imunomodulator, dan bentuk mutannya meningkatkan keparahan ensefalomielitis autoimun eksperimental (EAE)4). Alel terkait SCA diduga dapat meningkatkan kerentanan terhadap MS.
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Obat yang diidentifikasi sebagai kandidat untuk SCA melalui reposisi obat komputasional.
Miura dkk. (2023) melakukan uji coba percontohan pada 6 kasus (50 mg/hari, 24 minggu)3). Empat kasus menyelesaikan studi, dan 3 di antaranya (75%) menunjukkan perbaikan skor ICARS (Kasus 1: SCA6 dari 46 menjadi 45, Kasus 3: SCA36 dari 53 menjadi 44). Mekanisme yang diduga adalah blokade saluran natrium yang bergantung pada tegangan. Namun, perlu diperhatikan bahwa pada SCA17, pemberian 50 mg/hari dilaporkan memperburuk ataksia.
Efek terapi 4-aminopiridin sedang diteliti untuk SCA27B. Dalam dua kelompok kecil, 86% (6/7 kasus) dan 75% (21/28 kasus) menunjukkan respons positif6).
Lamotrigin dilaporkan efektif mengurangi ataksia gait pada SCA3. Mekanismenya diduga mirip dengan topiramat, yaitu menghambat pelepasan glutamat3). Dalfampridin adalah obat MS (penghambat saluran kalium berpintu tegangan) yang sedang dipertimbangkan untuk penggunaan eksperimental pada ataksia herediter4).
Perbaikan skor tremor dilaporkan pada satu kasus SCA12 setelah DBS bilateral pada zona incerta1). Namun, terdapat masalah berupa perburukan ataksia dengan parameter stimulasi yang diperlukan untuk mengontrol tremor.
Terapi gen diharapkan menjadi pengobatan yang paling ideal untuk SCA, namun bukti klinis yang memadai belum terbentuk. Konsep penekanan alel spesifik telah diajukan 5).
Ganaraja VH, et al. Clinical, Radiological, and Genetic Profile of Spinocerebellar Ataxia 12: A Hospital-Based Cohort Analysis. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2022.
Stallworth JY, et al. Recurrent divergence-insufficiency esotropia in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022.
Miura S, et al. A trial of topiramate for patients with hereditary spinocerebellar ataxia. Clin Case Rep. 2023.
Neyal N, et al. Coexistence of multiple sclerosis and spinocerebellar ataxia type-8. Mult Scler. 2023.
Liu X, et al. Spinocerebellar ataxia type 28 in a Chinese pedigree: A case report and literature review. Medicine. 2021.
Hirschfeld AS, et al. Spinocerebellar ataxia 27B (SCA27B)—a systematic review and a case report of a Polish family. J Appl Genet. 2025.
Sorrentino U, et al. Myoclonus and Dystonia as Recurrent Presenting Features in Patients with the SCA21-Associated TMEM240 p.Pro170Leu Variant. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2024.
Ásbjörnsdóttir B, et al. Widening the spectrum of spinocerebellar ataxia autosomal recessive type 10 (SCAR10). BMJ Case Rep. 2022.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
