Die spinocerebelläre Ataxie (SCA) ist eine Gruppe langsam fortschreitender erblicher neurodegenerativer Erkrankungen. Sie bezeichnet die autosomal-dominante zerebelläre Ataxie (ADCA), die durch eine Degeneration des Kleinhirns oder seiner assoziierten Bahnen verursacht wird.
Die Prävalenz beträgt 1–5 pro 100.000 Einwohner. Die SCA sind von SCA1 bis SCA40 nummeriert, und spezifische Typen werden weiterhin entdeckt. SCA3 (Machado-Joseph-Krankheit) ist weltweit am häufigsten, gefolgt von SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 und SCA8, die jeweils mindestens 2 % aller SCA ausmachen.
In der europäischen Bevölkerung werden etwa 15–30 % der spät beginnenden zerebellären Ataxien (LOCA) auf SCA27B zurückgeführt. In einer deutschen Kohorte machte SCA27B 16 % der genetisch bestätigten Ataxiepatienten aus und war damit nach SCA3 (19 %) die zweithäufigste 6).
Das Erkrankungsalter liegt in der Regel zwischen 30 und 50 Jahren, es wurden jedoch Fälle von der Kindheit bis zum 70. Lebensjahr berichtet. Bei SCA27B liegt das Durchschnittsalter bei 57,46 Jahren (Spanne 6–80 Jahre), also etwas später 6).
Eine Übersicht der ophthalmologischen Zeichen ist wie folgt. Sie zeigen vielfältige Befunde wie Augenmuskellähmung, Optikusatrophie, Retinitis pigmentosa, Nystagmus und Sakkadenanomalien, die je nach SCA-Typ variieren.
Sie sind von SCA1 bis SCA40 nummeriert, und mehr als 40 Typen wurden identifiziert. Weltweit am häufigsten ist SCA3 (Machado-Joseph-Krankheit), während in Japan auch die Typen SCA6 und SCA31 häufig vorkommen.
Anfangs beginnt es mit Gang- und Gleichgewichtsstörungen, und mit Fortschreiten kommen ophthalmologische Symptome hinzu.
Zu den typischen zerebellären Augenbewegungsstörungen gehören Fixationsstörungen (Nystagmus, Durchschlagen von Sakkaden), Sakkaden-Dysmetrie, Verfolgungsstörungen und eine Störung des vestibulookulären Reflexes (VOR). Auch Oszillopsie, Downbeat-Nystagmus, square-wave jerks (SWJs) und treppenförmige Verfolgungsbewegungen treten auf. Unter den in Japan häufigen hereditären spinocerebellären Ataxien (SCD) zeigen die Typen SCA6 und SCA31 nur zerebelläre Symptome, während der Typ SCA3 auch mit externer Ophthalmoplegie und Parkinson-Syndrom einhergeht.
Die wichtigsten ophthalmologischen Befunde nach SCA-Typ sind im Folgenden aufgeführt.
SCA1 und SCA2
SCA1 : Messanomalie mit übermäßigen Sakkaden. Kann mit Optikusatrophie (ca. 33 %), zentralem Skotom und Farbsehstörung einhergehen.
SCA2 : Deutliche Verlangsamung der Sakkaden bereits im frühen Krankheitsstadium. Blickinduzierter Nystagmus und Sakkadenmessanomalien sind selten, was zur Abgrenzung von anderen SCA dient.
SCA3, SCA6 und SCA7
SCA3 : Lidretraktion mit Augenmuskellähmung („Lidvorwölbung“), blickinduzierter Nystagmus und Esotropie durch Divergenzinsuffizienz sind charakteristisch.
SCA6: Downbeat-Nystagmus ist ein charakteristischer Befund.
SCA7: Netzhautdegeneration, Retinitis pigmentosa, frühe Blau-Gelb-Farbsehstörung. Die Sehprognose kann ungünstig sein.
SCA7 ist der repräsentative Typ, der Netzhautdegeneration und Retinitis pigmentosa verursacht, mit früher Blau-Gelb-Farbsehstörung. Auch bei SCA3 gibt es Berichte über Retinitis pigmentosa. Bei Netzhautbeteiligung kann die Sehprognose besonders schlecht sein.
Die meisten SCA werden autosomal-dominant vererbt, oft durch Verlängerung von CAG-Nukleotid-Wiederholungen.
Die Zuordnung von SCA-Typen zu den wichtigsten ursächlichen Genen/Wiederholungstypen ist wie folgt.
| SCA-Typ | Ursächliches Gen/Mutation | Art der Wiederholung/Mutation |
|---|---|---|
| SCA1/2/3/6/7/12/17 | Typ-spezifische Gene | Trinukleotid (CAG etc.)-Repeat-Expansion |
| SCA10/31 | Typ-spezifische Gene | Pentanukleotid-Repeat-Expansion |
| SCA27B | FGF14 | Sechs-Basen (GAA)-Wiederholungsexpansion |
| SCA5/11/13/14/21/28 usw. | Typ-spezifisches Gen | Normale Mutation (Punktmutation usw.) |
Die Details der einzelnen Typen sind unten aufgeführt.
Bei SCA, die durch eine Repeat-Expansion verursacht werden, nimmt die Anzahl der Wiederholungen im Gen tendenziell von Generation zu Generation zu. Dies wird als Antizipation bezeichnet. Je höher die Anzahl der Wiederholungen, desto früher tritt die Erkrankung auf und desto schwerwiegender sind die Symptome. Selbst wenn ein Elternteil nur leicht betroffen ist, kann das Kind schwer erkranken.
Alle SCA-Typen zeigen fortschreitende Bewegungsstörungen, ohne ein einzelnes pathognomonisches Zeichen. Für die Differenzialdiagnose ist der folgende Ansatz wichtig.
Die Aufzeichnung mittels Elektrookulographie (EOG) wird empfohlen. Eine zweidimensionale horizontale und vertikale sowie eine dreidimensionale Aufzeichnung einschließlich Torsion ist wünschenswert. Die zu untersuchenden Parameter sind wie folgt.
Für die endgültige Diagnose unerlässlich. Kommerzielle Testpanels decken die Haupttypen wie SCA1-8, 12, 17, 27B ab. Die definitive Diagnose wird durch Familienanamnese und Nachweis von Genmutationen gestellt.
In der MRT des Kopfes zeigt sich bei vielen SCA-Typen eine Kleinhirnatrophie. Bei SCA27B liegt bei 70,28 % eine Kleinhirnatrophie vor, die vom Wurm zu den Hemisphären fortschreitet6). Bei SCA12 wurden eine Kleinhirnatrophie von 34,7 %, eine Großhirnatrophie von 16,3 %, eine Kombination beider von 34,7 % und normale Befunde von 6,1 % berichtet1).
Es ist wichtig, behandelbare nicht-erbliche Ataxien auszuschließen.
Es gibt keine kurative Behandlung; die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch.
Bei SCA12 werden folgende Medikamente eingesetzt. Die Anwendungshäufigkeiten (Mehrfachnennungen) betrugen: Amantadin (100-300 mg/Tag) 53 %, Propranolol (20-60 mg/Tag) 53 %, Benzodiazepine 42,8 %, Primidon (250-500 mg/Tag) 28,5 %, L-Dopa (400-600 mg/Tag) 10,2 %, Trihexyphenidyl (6-12 mg/Tag) 6,1 %, Baclofen (20-40 mg/Tag) 4 %1).
Als Physiotherapie werden Hilfsmittel wie Gehstöcke, Gehhilfen und Rollstühle eingesetzt.
GABAB-Agonisten können bei vertikalem Nystagmus und periodisch alternierendem Nystagmus hochwirksam sein. Baclofen ist bei periodisch alternierendem Nystagmus nützlich, und Gabapentin gilt als hilfreich zur Verbesserung des blickevozierten Nystagmus. Die Wirkung der Medikamente variiert je nach SCA-Typ und Nystagmusart.
Wenn die CAG-Wiederholung den Schwellenwert von 35–40 Einheiten überschreitet, erfährt die Polyglutamin-Kette eine abnormale Konformationsänderung und Aggregation, die andere neuronale Proteine stört. Neuronale Einschlusskörperchen sind ein pathologisches Merkmal der Polyglutamin-Krankheiten, und obwohl das pathogene Protein im gesamten Nervensystem weit verbreitet exprimiert wird, zeigen nur bestimmte neuronale Subpopulationen eine Anfälligkeit.
Bezüglich der pathologischen Überschneidung von MS und SCA wurde gezeigt, dass Ataxin-1 immunmodulatorische Eigenschaften besitzt und die mutierte Form die Schwere der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) erhöht 4). Es wird vermutet, dass SCA-assoziierte Allele die MS-Empfänglichkeit erhöhen könnten.
Dieses Medikament wurde durch computergestütztes Drug Repositioning als Kandidat für SCA identifiziert.
Miura et al. (2023) führten eine Pilotstudie mit 6 Patienten durch (50 mg/Tag, 24 Wochen)3). Vier Patienten schlossen die Studie ab, bei 3 (75%) zeigte sich eine Verbesserung des ICARS-Scores (Fall 1: SCA6 von 46 auf 45, Fall 3: SCA36 von 53 auf 44). Als Mechanismus wird eine Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle vermutet. Allerdings wurde bei SCA17 unter 50 mg/Tag eine Verschlechterung der Ataxie berichtet, was Vorsicht erfordert.
Die therapeutische Wirkung wird für SCA27B untersucht. In zwei kleinen Kohorten zeigten 86% (6/7 Fälle) und 75% (21/28 Fälle) eine positive Reaktion 6).
Lamotrigin wurde als wirksam zur Reduktion des Ataxie-Gangs bei SCA3 berichtet. Ähnlich wie Topiramat wird angenommen, dass es die Glutamatfreisetzung hemmt 3). Dalfampridin ist ein MS-Medikament (spannungsabhängiger Kaliumkanalblocker) und wird für den experimentellen Einsatz bei hereditärer Ataxie untersucht 4).
Bei einem Fall von SCA12 wurde eine Verbesserung des Tremor-Scores durch bilaterale Zona-incerta-THS berichtet 1). Es besteht jedoch das Problem, dass die für die Tremorkontrolle erforderlichen Stimulationsparameter die Ataxie verschlechtern.
Obwohl sie als die idealste Behandlung für SCA angesehen wird, sind ausreichende klinische Belege noch nicht etabliert. Das Konzept des allelspezifischen Silencings wurde vorgeschlagen 5).
