Die Chorea Huntington (HD) ist eine autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die durch eine CAG-Repeat-Expansion im IT15-Gen (HTT-Gen, Chromosom 4p16.3) verursacht wird. Die CAG-Repeats bilden eine Polyglutamin-Kette, die das mutierte Huntingtin-Protein (mHTT) produziert.
mHTT neigt zur Aggregation und verursacht Transkriptions- und Translationsstörungen, Exzitotoxizität, verminderten axonalen Transport sowie mitochondriale und synaptische Dysfunktion, was zum neuronalen Zelltod führt. Die mittelgroßen stacheligen Neuronen des Striatums gehen frühzeitig zugrunde, was zu charakteristischen hyperkinetischen Bewegungsstörungen führt.
Die folgende Tabelle zeigt die Beziehung zwischen der CAG-Wiederholungsanzahl und dem Phänotyp.
| CAG-Wiederholungsanzahl | Phänotyp |
|---|---|
| ≤35 | Normal |
| 36–39 | Unvollständige Penetranz |
| ≥40 Mal | Vollständige Penetranz (Ausbruch) |
Epidemiologisch wird die Häufigkeit auf 5,7 pro 100.000 in Europa und Nordamerika, 0,4 in Asien und weltweit etwa 2,1 geschätzt. Die Erkrankung tritt meist im Alter von 40–50 Jahren auf, es gibt jedoch auch juvenile Formen (vor dem 21. Lebensjahr), die mit einer väterlichen Vererbung assoziiert sind.
Zusammenfassung der Augensymptome: Zu den Hauptbefunden gehören Sakkadenstörungen, Störungen der Folgebewegungen, Fixationsstörungen und eine Ausdünnung der Netzhaut. Augenveränderungen können bereits in frühen Stadien der Huntington-Krankheit auftreten. Eine kausale Therapie existiert nicht; derzeit laufen klinische Studien zur HTT-senkenden Therapie.
Augenveränderungen können bereits in frühen Stadien der Huntington-Krankheit, manchmal sogar vor dem Auftreten von Symptomen, festgestellt werden. Eine abnorme Sakkadenlatenz wurde als Indikator beschrieben, der Patienten mit motorischen Symptomen von präsymptomatischen Patienten unterscheiden kann.
HD-Patienten nehmen Augenbewegungsstörungen selbst selten wahr. Zu den wahrgenommenen Symptomen gehören:
Sakkadenstörung
Vertikale Sakkadenstörung: ausgeprägter als horizontal. Zeigt Geschwindigkeitsabnahme, Amplitudenreduktion und Latenzverlängerung.
Störung der Initiierung willkürlicher Sakkaden: Schwierigkeiten, Augenbewegungen auf Befehl auszuführen. Reflexsakkaden sind relativ erhalten.
„Visueller Fangreflex“: Schwierigkeiten, Reflexsakkaden zu unterdrücken, was zu einem dem visuellen Fangreflex ähnlichen Phänomen führt.
Fixations- und Folgebewegungsstörung
Fixationsstörung: Beim Fokussieren auf ein Ziel treten unregelmäßige Oszillationen auf.
Folgebewegungsstörung: Unfähigkeit, ein sich bewegendes Objekt glatt zu verfolgen. Als Ausgleich treten ungeschickte ruckartige Augenbewegungen auf.
Häufigkeit: Fixations- und Folgebewegungsstörungen treten bei der Mehrheit der HD-Patienten auf.
Netzhautverdünnung
Verdünnung der temporalen RNFL: In mehreren OCT-Studien berichtet. 62,3 μm bei HD-Patienten vs. 69,8 μm in der Kontrollgruppe (signifikanter Unterschied).
Korrelation mit der Krankheitsdauer: Längere Krankheitsdauer zeigt signifikante Korrelation mit der temporalen RNFL-Verdünnung.
Makuläre Aderhautdicke: In einigen Studien wurde nur eine signifikante Abnahme der makulären Aderhautdicke festgestellt, während die Auswirkungen auf die RNFL je nach Studie unterschiedlich sind.
In einer Studie mit 50 Patienten zeigten 62 % eine Verlangsamung der vertikalen Sakkaden, 56 % hypometrische und reduzierte vertikale Sakkadenamplitude und 89 % eine verlängerte Latenz.
Vertikale Sakkadenanomalien sind ausgeprägter als horizontale. Die Studie bestätigte bei 89 % der Patienten eine verlängerte Latenz vertikaler Sakkaden, und die Verlangsamung sowie Amplitudenreduktion sind ebenfalls in vertikaler Richtung deutlicher als in horizontaler.
Die Ursache der Huntington-Krankheit (HD) ist eine CAG-Repeat-Expansion im IT15 (HTT)-Gen. Der Vererbungsmodus ist autosomal-dominant, mit einer Vererbungswahrscheinlichkeit von 50 % für die Nachkommen.
Die definitive Diagnose der HD erfolgt durch Gentests. Die Augenbewegungsuntersuchung wird zur Beurteilung und Verlaufsüberwachung der HD eingesetzt.
Die folgende Tabelle fasst die UHDRS-Bewertungspunkte für Augenbewegungen zusammen.
| Bewertungspunkt | Bewertungsrichtung |
|---|---|
| Augenfolgebewegung | Horizontal und vertikal |
| Sakkadeninitiierung | Horizontal und vertikal |
| Sakkadengeschwindigkeit | Horizontal und vertikal |
Es gibt 6 augenbewegungsbezogene Items im UHDRS. Blickfolgebewegung, Sakkadeninitiierung und Sakkadengeschwindigkeit werden jeweils getrennt für horizontale und vertikale Richtung bewertet (jeweils 0–4 auf einer 5-Punkte-Skala).
Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierenden Medikamente für HD. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch.
HD verursacht einen regionsspezifischen neuronalen Verlust im Kortex und Striatum. Der Mechanismus der Sakkadenstörungen ist wie folgt:
Diese selektive Bahnzerstörung erklärt gemeinsam die Sakkadeninitiierungsstörung, die Verfolgungsbewegungsstörung und die Fixationsstörung.
Zum Mechanismus der Netzhautverdünnung wurden zwei Hypothesen aufgestellt.
Die Aggregation von mHTT führt über Transkriptions-/Translationsstörungen, Proteostase-Anomalien, Exzitotoxizität, verminderten axonalen Transport, reduzierte neurotrophe Faktorunterstützung sowie mitochondriale und synaptische Dysfunktion zum neuronalen Zelltod. Die Astrozyten-Gliose im Striatum nimmt mit dem pathologischen Grad zu. Eine Dysfunktion des Kir4.1-Ionenkanals in Astrozyten trägt ebenfalls zu neurologischen Funktionsstörungen in HD-Mausmodellen bei.
Die sakkadische Latenz ist ein vielversprechender objektiver Indikator für das Fortschreiten der Erkrankung. Der ICC für Test-Retest liegt zwischen 0,55 und 0,87 (moderate bis hohe Zuverlässigkeit), und es gibt Berichte, dass sie zwischen Patienten mit motorischen Symptomen und präsymptomatischen Patienten unterscheiden kann. Eine 3-Jahres-Nachbeobachtung zeigte eine Zunahme der Latenz um 24 ms/Jahr.
Die makuläre Netzhautdicke: Zwischen der mittleren makulären Netzhautdicke und dem UHDRS-Score wurde eine statistisch signifikante Regressionsgleichung bestätigt. Zur Validierung von Sensitivität und Spezifität sind jedoch weitere Studien erforderlich.
Korpela S et al. berichteten, dass CSF GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) bei HD ein nützlicher Biomarker für Astrozytenschäden ist1). Die CSF-GFAP-Konzentration betrug 424 ng/L (SD 253) in der manifesten HD-Gruppe (ManHD), verglichen mit 266 ng/L (SD 92,4) in der prämanifesten Gruppe (PreHD) und 208 ng/L (SD 83,7) in der Kontrollgruppe. Eine starke Korrelation zwischen GFAP und cUHDRS wurde bestätigt (r = −0,77, p < 0,001) und blieb nach DBS-Korrektur signifikant (p = 0,003). Bei prämanifesten Trägern betrug die Korrelation zwischen GFAP und dem 5-Jahres-Erkrankungsrisiko r = 0,70 (p = 0,008).
NfL (Neurofilament-Leichtkette) wird als der vielversprechendste CSF-Biomarker angesehen, der mit dem Zeitpunkt des Auftretens und der klinischen Schwere assoziiert ist1). CSF Aβ42 hingegen hat nur einen begrenzten Nutzen als Biomarker1).
Im R6/2-Mausmodell wurden ultrastrukturelle Veränderungen des Sehnervs mittels Elektronenmikroskopie bestätigt, darunter lamelläre Trennung der Myelinscheide, unregelmäßig demyelinisierte Axone und das Vorhandensein von Myeloidkörperchen. Die Myelinscheidendicke des Sehnervs bei Modellmäusen war im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen signifikant reduziert, was darauf hindeutet, dass die Sehnervdegeneration einen Teil der Pathologie der Huntington-Krankheit darstellen könnte.
Klinische Studien zu HTT-senkenden Therapien (Antisense-Oligonukleotide oder Gen-Silencing), die die Produktion von mHTT unterdrücken, sind im Gange und gelten als vielversprechendste Kandidaten für eine krankheitsmodifizierende Behandlung.
Die Sakkadenlatenz zeigte eine Test-Retest-Reliabilität (ICC 0,55–0,87) und eine Veränderung von 24 ms/Jahr über 3 Jahre wurde berichtet. Auch eine signifikante Regressionsgleichung zwischen der makulären Netzhautdicke und dem UHDRS-Score wurde nachgewiesen. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um diese als klinische Biomarker zu etablieren.
