مرض هنتنغتون (HD) هو مرض تنكس عصبي وراثي سائد ناتج عن تمدد تكرار CAG في جين IT15 (جين HTT، الكروموسوم 4p16.3). يؤدي تكرار CAG إلى سلسلة بولي جلوتامين، مما ينتج بروتين هنتنغتين متحور (mHTT).
يميل mHTT إلى التكتل، مما يسبب اضطرابات في النسخ والترجمة، والسمية الاستثارية، وانخفاض النقل المحوري، وخلل وظيفي في الميتوكوندريا والمشابك، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية. تفقد الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة في الجسم المخطط مبكرًا، مما يسبب فرط الحركة المميز.
يوضح الجدول التالي العلاقة بين عدد تكرارات CAG والنمط الظاهري.
| عدد تكرارات CAG | النمط الظاهري |
|---|---|
| ≤35 مرة | طبيعي |
| 36-39 مرة | اختراق غير كامل |
| ≥40 مرة | اختراق كامل (ظهور الأعراض) |
من الناحية الوبائية، يُقدر معدل الإصابة بـ 5.7 شخص لكل 100,000 في أوروبا وأمريكا الشمالية، و0.4 في آسيا، وحوالي 2.1 عالميًا. يبدأ المرض عادةً في العقدين الخامس والسادس من العمر، ولكن هناك حالات ظهور مبكر (أقل من 21 عامًا) ترتبط بالوراثة الأبوية.
ملخص الأعراض العينية تشمل: شذوذ الحركات الرمعية (الساكادية)، اضطراب حركات التتبع، شذوذ التثبيت، وترقق الشبكية. يمكن أن تظهر التغيرات العينية في المراحل المبكرة من مرض هنتنغتون. لا يوجد علاج جذري حتى الآن، وتجري حاليًا تجارب سريرية للعلاج بخفض بروتين هنتنغتين.
يمكن ملاحظة تغيرات العين في المراحل المبكرة من مرض هنتنغتون، وأحيانًا حتى في مرحلة ما قبل ظهور الأعراض. تم الإبلاغ عن أن شذوذ زمن الكمون في الحركات السريعة للعين (ساكاد) يمكن أن يكون مؤشرًا لتمييز المرضى الذين ظهرت عليهم الأعراض الحركية عن أولئك في مرحلة ما قبل ظهور الأعراض.
نادرًا ما يدرك مرضى HD أنفسهم وجود تشوهات في حركة العين. تشمل الأعراض التي يشعرون بها ما يلي:
شذوذ الحركات الساكادية
اضطراب الحركات الساكادية العمودية: أكثر وضوحًا من الأفقي. يظهر تباطؤًا في السرعة، وانخفاضًا في السعة، وزيادة في زمن الكمون.
اضطراب بدء الحركات الساكادية الإرادية: صعوبة في تحريك العينين استجابةً للأمر. تبقى الحركات الساكادية الانعكاسية محفوظة نسبيًا.
منعكس “الالتقاط البصري”: يصبح تثبيت الحركات الساكادية الانعكاسية صعبًا، مما يؤدي إلى ظهور ظاهرة مشابهة لمنعكس الالتقاط البصري.
اضطراب التثبيت والتتبع
اضطراب التثبيت: تحدث تذبذبات غير منتظمة (oscillations) عند تركيز النظر على الهدف.
اضطراب التتبع: عدم القدرة على متابعة الأجسام المتحركة بسلاسة. كتعويض، تظهر حركات عينية اندفاعية غير سلسة (jerky eye movement).
التكرار: توجد تشوهات في التثبيت والتتبع لدى غالبية مرضى هنتنغتون.
ترقق الشبكية
ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية الصدغية: تم الإبلاغ عنه في العديد من دراسات التصوير المقطعي التوافقي البصري. 62.3 ميكرومتر لدى مرضى هنتنغتون مقابل 69.8 ميكرومتر في المجموعة الضابطة (فارق ذو دلالة إحصائية).
الارتباط بمدة المرض: يرتبط ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية الصدغية بشكل كبير مع طول مدة المرض.
سماكة المشيمية في البقعة: أظهرت بعض الدراسات انخفاضًا ملحوظًا في سماكة المشيمية في البقعة فقط، بينما اختلفت تأثيراتها على طبقة الألياف العصبية الشبكية بين الدراسات.
في دراسة شملت 50 مريضًا، لوحظ تباطؤ في الحركات الرأسية السريعة للعين لدى 62%، وانخفاض في مدى الحركات الرأسية السريعة للعين (نقص القياس) لدى 56%، وزيادة في زمن الكمون لدى 89%.
تكون اضطرابات الحركات السريعة الرأسية للعين أكثر وضوحًا من الأفقية. أظهرت الدراسات زيادة في زمن الكمون للحركات الرأسية السريعة لدى 89% من المرضى، كما أن انخفاض السرعة والسعة يكون أكثر وضوحًا في الاتجاه الرأسي مقارنة بالأفقي.
سبب مرض هنتنغتون هو تمدد تكرار CAG في جين IT15 (HTT). نمط الوراثة هو صبغي جسدي سائد، واحتمال انتقاله إلى الأبناء هو 50%.
يتم التشخيص المؤكد لمرض هنتنغتون عن طريق الفحص الجيني. يُستخدم فحص حركة العين في تقييم المرض ومراقبة تقدمه.
يلخص الجدول التالي عناصر تقييم حركة العين في مقياس UHDRS.
| عنصر التقييم | اتجاه التقييم |
|---|---|
| حركة تتبع العين | أفقي وعمودي |
| بداية الرَمش | أفقي وعمودي |
| سرعة الرَمش | أفقي/عمودي |
عدد العناصر المتعلقة بحركة العين في UHDRS هو 6 عناصر. يتم تقييم حركة التتبع، بدء الرَمش، وسرعة الرَمش بشكل منفصل للاتجاه الأفقي والعمودي (كل منها على مقياس من 0 إلى 4).
لا توجد حاليًا أدوية معدلة للمرض لمرض هنتنغتون. يركز العلاج على العلاج العرضي.
يسبب مرض هنتنغتون فقدانًا عصبيًا موضعيًا في القشرة المخية والجسم المخطط. آلية شذوذ الساكاد هي كما يلي:
يشرح هذا التدمير الانتقائي للمسارات بشكل جماعي اضطرابات بدء الحركات الساكادية، واضطرابات الحركات التتبعية، واضطرابات التثبيت.
هناك فرضيتان مقترحتان لآلية ترقق الشبكية.
يسبب تجمع mHTT موت الخلايا العصبية من خلال اضطرابات النسخ والترجمة، وخلل البروتيوستاز، والسمية الاستثارية، وانخفاض النقل المحوري، وانخفاض دعم العوامل التغذوية العصبية، وخلل وظيفة الميتوكوندريا والمشابك. يزداد داء الخلايا النجمية في الجسم المخطط مع الدرجة المرضية. كما ثبت أن خلل قناة Kir4.1 الأيونية في الخلايا النجمية يساهم في الخلل العصبي في الفئران النموذجية لمرض هنتنغتون.
زمن الكمون الحركي للعين (ساكاد) هو مؤشر موضوعي واعد لتقدم المرض. معامل الارتباط داخل الصف (ICC) للاختبار وإعادة الاختبار يتراوح بين 0.55 و0.87 (موثوقية متوسطة إلى عالية)، وتشير التقارير إلى أنه يمكن التمييز بين المرضى الذين ظهرت عليهم الأعراض الحركية والمرضى قبل ظهور الأعراض. أظهرت متابعة لمدة 3 سنوات زيادة في زمن الكمون بمقدار 24 مللي ثانية/السنة.
سماكة الشبكية البقعية: تم تأكيد وجود معادلة انحدار ذات دلالة إحصائية بين متوسط سماكة الشبكية البقعية ودرجة UHDRS. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتحقق من الحساسية والنوعية.
أبلغ Korpela S وآخرون أن GFAP في السائل الدماغي الشوكي (البروتين الحمضي الليفي الدبقي) مفيد كعلامة حيوية لاضطراب الخلايا النجمية في مرض هنتنغتون1). كان تركيز GFAP في السائل الدماغي الشوكي في مجموعة هنتنغتون الظاهرية (ManHD) 424 نانوغرام/لتر (انحراف معياري 253)، وهو أعلى مقارنة بمجموعة ما قبل الظهور (PreHD) 266 نانوغرام/لتر (انحراف معياري 92.4) والمجموعة الضابطة 208 نانوغرام/لتر (انحراف معياري 83.7). تم تأكيد وجود ارتباط قوي بين GFAP وcUHDRS (r = −0.77، p < 0.001)، والذي ظل معنويًا بعد التصحيح لـ DBS (p = 0.003). كان الارتباط بين GFAP وخطر ظهور المرض خلال 5 سنوات في الحاملين قبل الظهور r = 0.70 (p = 0.008).
يُعتبر NfL (سلسلة النيوروفيلامين الخفيفة) أكثر علامات السائل الدماغي الشوكي الواعدة المرتبطة بوقت ظهور المرض وشدته السريرية 1). من ناحية أخرى، فإن فائدة Aβ42 في السائل الدماغي الشوكي كعلامة حيوية محدودة 1).
في نموذج الفأر R6/2، تم تأكيد التغيرات فوق البنيوية الدقيقة للعصب البصري بواسطة المجهر الإلكتروني، بما في ذلك انفصال طبقات الغمد النخاعي، والمحاور غير المنتظمة المزالة الميالين، ووجود أجسام المايلينويد. انخفض سمك الغمد النخاعي للعصب البصري في الفئران النموذجية بشكل ملحوظ مقارنة بالفئران البرية، مما يشير إلى أن تنكس العصب البصري قد يشكل جزءًا من الفيزيولوجيا المرضية لمرض هنتنغتون.
تتقدم التجارب السريرية لعلاج خفض HTT (باستخدام الأوليغونوكليوتيدات المضادة للاتجاه أو إسكات الجينات) الذي يثبط إنتاج mHTT، ويعتبر المرشح الأكثر وعدًا للعلاج المعدل للمرض.
تم تأكيد موثوقية فحص زمن الوصول للحركات العينية السريعة (ICC 0.55–0.87)، وتم الإبلاغ عن تغير قدره 24 مللي ثانية/سنة على مدى 3 سنوات. كما أظهرت معادلات الانحدار علاقة ذات دلالة بين سمك الشبكية البقعي ودرجة UHDRS. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتثبيته كمؤشر حيوي سريري.
