La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante causado por la expansión de repeticiones CAG en el gen IT15 (gen HTT, cromosoma 4p16.3). La repetición CAG produce una cadena de poliglutamina, dando lugar a la proteína huntingtina mutante (mHTT).
La mHTT tiende a agregarse, causando alteraciones en la transcripción y traducción, excitotoxicidad, reducción del transporte axonal y disfunción mitocondrial y sináptica, lo que lleva a la muerte neuronal. La pérdida temprana de neuronas espinosas medianas en el estriado da lugar a trastornos hipercinéticos característicos.
La relación entre el número de repeticiones CAG y el fenotipo se muestra en la siguiente tabla.
Número de repeticiones CAG
Fenotipo
≤35
Normal
36–39
Penetrancia incompleta
≥40 veces
Penetrancia completa (inicio)
Epidemiológicamente, se estima en 5.7 por cada 100,000 personas en Europa y América del Norte, 0.4 en Asia y aproximadamente 2.1 en todo el mundo. Por lo general, aparece entre los 40 y 50 años, pero también existe inicio juvenil (menor de 21 años) y se asocia con herencia paterna.
Resumen de los síntomas oculares: anomalías sacádicas, trastornos del movimiento de persecución, anomalías de fijación y adelgazamiento retiniano son los hallazgos principales. Los cambios oculares pueden aparecer en las etapas tempranas de la EH. No se ha establecido un tratamiento curativo, y actualmente están en curso ensayos clínicos de terapia de reducción de HTT.
Q¿Cuándo aparecen los síntomas oculares de la enfermedad de Huntington?
A
Los cambios oculares pueden observarse en las etapas tempranas de la EH, y en algunos casos incluso en la etapa presintomática. La latencia sacádica anormal se ha reportado como un indicador que puede distinguir entre pacientes con síntomas motores e individuos presintomáticos.
Los pacientes con HD rara vez notan por sí mismos las anomalías en los movimientos oculares. Los siguientes son síntomas que pueden percibirse.
Dificultad para leer: Debido a la alteración del control de los movimientos oculares, resulta difícil seguir las líneas.
Dificultad para seguir objetos en movimiento: El movimiento de persecución suave está alterado, lo que dificulta seguir objetos en movimiento.
Dificultad para mover la mirada intencionadamente: La alteración en el inicio de los movimientos sacádicos voluntarios provoca una sensación de dificultad para dirigir la mirada hacia la dirección deseada.
Alteración de los movimientos sacádicos verticales: Más prominente que en dirección horizontal. Se presenta con disminución de la velocidad, reducción de la amplitud y prolongación de la latencia.
Dificultad para iniciar movimientos sacádicos voluntarios: Dificultad para mover los ojos en respuesta a órdenes. Los movimientos sacádicos reflejos están relativamente preservados.
Reflejo de “captura visual”: Dificultad para suprimir los movimientos sacádicos reflejos, lo que provoca un fenómeno similar al reflejo de captura visual.
Anomalías de fijación y seguimiento
Anomalía de fijación: Se producen oscilaciones irregulares al enfocar un objetivo.
Alteración del seguimiento: Incapacidad para seguir suavemente un objeto en movimiento. Aparecen movimientos oculares bruscos compensatorios (jerky eye movement).
Frecuencia: Las anomalías de fijación y seguimiento se observan en la mayoría de los pacientes con EH.
Adelgazamiento retiniano
Adelgazamiento de la RNFL temporal: Reportado en múltiples estudios de OCT. Pacientes con EH 62.3 μm vs grupo control 69.8 μm (diferencia significativa).
Correlación con la duración de la enfermedad: Una mayor duración de la enfermedad se correlaciona significativamente con el adelgazamiento de la RNFL temporal.
Grosor coroideo macular: Algunos estudios solo han encontrado una disminución significativa del grosor coroideo macular, mientras que el efecto sobre la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) varía entre estudios.
En un estudio de 50 pacientes, el 62% mostró enlentecimiento de los movimientos sacádicos verticales, el 56% mostró movimientos sacádicos verticales hipométricos y de rango reducido, y el 89% mostró latencia prolongada.
Q¿Las anomalías sacádicas afectan más a los movimientos horizontales o verticales?
A
Las anomalías de los movimientos sacádicos verticales son más pronunciadas que las de los horizontales. Los estudios han confirmado una latencia prolongada de los movimientos sacádicos verticales en el 89% de los pacientes, y la disminución de la velocidad y la amplitud también son más notables en la dirección vertical que en la horizontal.
La causa de la EH es una expansión de repeticiones CAG en el gen IT15 (HTT). El patrón de herencia es autosómico dominante, con una probabilidad del 50% de transmitir el gen a la descendencia.
Anticipación: La herencia paterna aumenta el riesgo de inicio temprano. Esto se debe a que las repeticiones CAG tienden a expandirse en la siguiente generación.
Factores de riesgo para la progresión de los síntomas oculares: Cuanto mayor es la duración de la enfermedad, más progresa el adelgazamiento de la retina. Las puntuaciones más altas de UHDRS tienden a asociarse con adelgazamiento, pero no se ha confirmado significación estadística.
El diagnóstico definitivo de la EH se realiza mediante pruebas genéticas. La prueba de movimientos oculares se utiliza para la evaluación y el seguimiento de la progresión de la EH.
Prueba genética: Mide el número de repeticiones CAG en el gen IT15. Más de 40 repeticiones confirma el diagnóstico.
UHDRS (Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Huntington): Escala de evaluación integral con 31 ítems y una puntuación máxima de 124. Incluye 6 ítems para la evaluación del movimiento ocular (seguimiento suave, inicio de sacadas y velocidad de sacadas en direcciones horizontal y vertical), cada uno calificado en una escala de 0 a 4.
Electrooculografía: Registra objetivamente la velocidad, amplitud y latencia de las sacadas. Los parámetros evaluados incluyen sacadas guiadas visualmente (latencia y amplitud), persecución (ganancia relativa a la velocidad del objetivo) y fijación (análisis de la forma de onda).
OCT (Tomografía de Coherencia Óptica): Mide el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina y el grosor coroideo macular. Se investiga como posible biomarcador de la enfermedad.
cUHDRS (Escala Compuesta Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Huntington): Escala compuesta que integra evaluaciones motoras, cognitivas y funcionales, reflejando la progresión de la enfermedad como una variable única.
DBS (Puntuación de Carga de Enfermedad): Índice estimado de exposición patológica acumulada a la EH calculado como (número de repeticiones CAG − 35.5) × edad.
La siguiente tabla resume los ítems de evaluación de movimientos oculares de la UHDRS.
Q¿Cuántos ítems de evaluación de movimientos oculares hay en la UHDRS?
A
Hay 6 ítems relacionados con movimientos oculares en la UHDRS. El seguimiento ocular, el inicio de movimientos sacádicos y la velocidad de los movimientos sacádicos se evalúan por separado para las direcciones horizontal y vertical (5 niveles de 0 a 4 cada uno).
Pridopidina: Un estabilizador dopaminérgico, 90 mg/día ha mostrado potencial para mejorar los movimientos oculares de persecución, el inicio de sacadas y la velocidad de las sacadas. Un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo reportó mejoría en los síntomas motores UHDRS, y también se confirmó una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas oculares. Sin embargo, se necesita más análisis.
Agonista GABA-B (baclofeno): Los agonistas GABA-B pueden ser muy efectivos para los trastornos oculomotores cerebelosos. Ejemplo de prescripción: comprimidos de Gabalon (baclofeno) 5 mg, 3–6 comprimidos, divididos en 1–3 dosis. Sin embargo, lo anterior es para trastornos oculomotores cerebelosos, y no se especifica si se aplica directamente a los trastornos oculomotores en la EH.
Gafas prismáticas: Consideradas para reducir la oscilopsia cuando hay dependencia de la posición de la mirada.
La EH causa pérdida neuronal específica de región en la corteza y el estriado. Los mecanismos de las anomalías sacádicas son los siguientes.
Reducción de la conectividad entre la corteza prefrontal y el núcleo caudado: Esta vía participa en el inicio de los movimientos sacádicos voluntarios, pero no en los reflejos.
Alteración de la desinhibición del colículo superior: El deterioro de la vía corteza prefrontal-núcleo caudado reduce la capacidad de desinhibir el colículo superior a través de la sustancia negra pars reticulata. Esto interfiere con los movimientos sacádicos voluntarios.
Preservación de los movimientos sacádicos reflejos: El lóbulo parietal puede estimular directamente el colículo superior para iniciar movimientos sacádicos reflejos, por lo que estos se conservan relativamente.
Campo ocular frontal (área 8 de Brodmann): impulsa los movimientos oculares sacádicos hacia el lado contralateral. El campo ocular occipital (área 19 de Brodmann) impulsa los movimientos de persecución suave hacia el lado ipsilateral.
Esta destrucción selectiva de vías explica conjuntamente las anomalías en el inicio de sacadas, los movimientos de persecución y la fijación.
Se han propuesto dos hipótesis para el mecanismo del adelgazamiento retiniano.
Hipótesis del transporte mitocondrial alterado: la EH muestra características similares a las enfermedades mitocondriales. La alteración del transporte mitocondrial puede estar involucrada en la degeneración de las neuronas retinianas.
Hipótesis de los mielinosomas: el intercambio de mielinosomas que contienen huntingtina entre células gliales y neuronas retinianas puede contribuir al daño retiniano.
La agregación de mHTT causa muerte neuronal a través de alteraciones transcripcionales/traduccionales, anomalías en la proteostasis, excitotoxicidad, reducción del transporte axonal, disminución del soporte de factores neurotróficos y disfunción mitocondrial/sináptica. La gliosis astrocítica en el estriado aumenta con el grado patológico. También se ha demostrado que la disfunción del canal iónico Kir4.1 en astrocitos contribuye a la disfunción neuronal en ratones modelo de EH.
7. Últimas investigaciones y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
La latencia de los movimientos sacádicos es prometedora como indicador objetivo de la progresión de la enfermedad. El ICC de prueba-reprueba oscila entre 0.55 y 0.87 (fiabilidad moderada a alta), y hay informes de que puede distinguir a pacientes con síntomas motores de aquellos presintomáticos. Un seguimiento de 3 años mostró que la latencia aumenta 24 ms/año.
Grosor macular de la retina: Se ha confirmado una ecuación de regresión estadísticamente significativa entre el grosor macular promedio de la retina y la puntuación UHDRS. Sin embargo, se necesita más investigación para verificar la sensibilidad y especificidad.
Korpela S y colaboradores informaron que la GFAP (proteína ácida fibrilar glial) en el LCR en la EH es útil como biomarcador de daño astrocitario 1). La concentración de GFAP en LCR en el grupo de EH manifiesta (ManHD) fue de 424 ng/L (DE 253), que fue mayor en comparación con el grupo premanifiesto (PreHD) de 266 ng/L (DE 92.4) y el grupo control de 208 ng/L (DE 83.7). Se confirmó una fuerte correlación entre GFAP y cUHDRS (r = −0,77, p < 0,001), que se mantuvo significativa tras la corrección por DBS (p = 0,003). La correlación entre GFAP y el riesgo de inicio a 5 años en portadores premanifiestos fue de r = 0,70 (p = 0,008).
NfL (cadena ligera de neurofilamento) se posiciona como el biomarcador de CSF más prometedor asociado con el momento de inicio y la gravedad clínica1). Por otro lado, se considera que la Aβ42 en CSF tiene una utilidad limitada como biomarcador1).
Investigación sobre la degeneración del nervio óptico
En el modelo de ratón R6/2, se han confirmado mediante microscopía electrónica cambios ultraestructurales en el nervio óptico, como la separación laminar de las vainas de mielina, axones desmielinizados irregulares y la presencia de cuerpos mieloides. El grosor de la vaina de mielina del nervio óptico en ratones modelo se reduce significativamente en comparación con los de tipo salvaje, lo que sugiere que la degeneración del nervio óptico puede constituir parte de la patología de la EH.
Los ensayos clínicos de terapias de reducción de HTT (oligonucleótidos antisentido y silenciamiento génico) que suprimen la producción de mHTT están en curso y se consideran los candidatos más prometedores para el tratamiento modificador de la enfermedad.
Q¿Pueden los hallazgos oftalmológicos utilizarse como biomarcadores de la enfermedad de Huntington?
A
La latencia de los movimientos sacádicos ha confirmado la fiabilidad de la prueba (ICC 0.55–0.87), con cambios reportados de 24 ms/año durante tres años. También se ha demostrado una ecuación de regresión significativa entre el grosor de la retina macular y la puntuación UHDRS. Sin embargo, se necesita más investigación para establecerlo como biomarcador clínico.
