Huntington hastalığı (HD), IT15 genindeki (HTT geni, kromozom 4p16.3) CAG tekrar uzamasının neden olduğu otozomal dominant nörodejeneratif bir hastalıktır. CAG tekrarı poliglutamin zinciri oluşturarak mutant huntingtin proteini (mHTT) üretimine yol açar.
mHTT kolayca agregasyona uğrar; transkripsiyon ve translasyon bozukluğu, eksitotoksisite, aksonal taşıma azalması, mitokondri ve sinaps işlev bozukluğuna neden olarak nöron ölümüne yol açar. Striatumdaki orta dikenli nöronlar erken kaybedilir ve karakteristik hiperkinetik hareket bozukluğu ortaya çıkar.
CAG tekrar sayısı ile fenotip arasındaki ilişki aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
| CAG tekrar sayısı | Fenotip |
|---|---|
| ≤35 kez | Normal |
| 36-39 kez | Eksik penetrans |
| ≥40 kez | Tam penetrans (ortaya çıkış) |
Epidemiyolojik olarak, Avrupa ve Kuzey Amerika’da 100.000 kişide 5.7, Asya’da 0.4 ve dünya genelinde yaklaşık 2.1 kişi olduğu tahmin edilmektedir. Genellikle 40-50 yaşlarında ortaya çıkar, ancak genç yaşta (21 yaş altı) başlangıç da mevcuttur ve babadan kalıtımla ilişkilidir.
Göz semptomlarının özeti olarak, sakkad anormallikleri, takip hareket bozuklukları, fiksasyon anormallikleri ve retina incelmesi başlıca bulgulardır. Gözdeki değişiklikler HD’nin erken evrelerinde ortaya çıkabilir. Kesin tedavi henüz mevcut değildir ve şu anda HTT düşürücü tedavilerin klinik deneyleri devam etmektedir.
Gözdeki değişiklikler HD’nin erken evrelerinde, hatta bazen semptom öncesi dönemde bile görülebilir. Sakkad latansındaki anormallik, motor semptomları olan hastalar ile semptom öncesi bireyleri ayırt edebilen bir gösterge olarak rapor edilmiştir.
HD hastaları nadiren göz hareket anormalliklerinin farkına varır. Subjektif belirtiler şunları içerir:
Sakkad Anomalisi
Dikey sakkad bozukluğu: Yatay yöne göre daha belirgindir. Hızda azalma, genlikte küçülme ve gecikmede uzama gösterir.
İstemli sakkad başlatma bozukluğu: Komuta yanıt olarak göz hareketi zordur. Refleks sakkadlar nispeten korunur.
«Görsel yakalama» refleksi: Refleks sakkadların inhibisyonu zorlaşır ve görsel yakalama refleksine benzer bir fenomen ortaya çıkar.
Fiksasyon ve Takip Hareketi Anomalisi
Fiksasyon anormalliği: Bir hedefe odaklanırken düzensiz salınımlar (oscillations) oluşur.
Takip hareket bozukluğu: Hareket eden bir nesneyi düzgün bir şekilde takip edemez. Bunun yerine, garip sıçrayıcı göz hareketleri (jerky eye movement) ortaya çıkar.
Sıklık: Fiksasyon ve takip hareket anormallikleri çoğu HD hastasında görülür.
Retina İncelmesi
Temporal RNFL incelmesi: Birden fazla OCT çalışmasında rapor edilmiştir. HD hastalarında 62.3 μm vs kontrol grubu 69.8 μm (anlamlı fark).
Hastalık süresi ile korelasyon: Hastalık süresi uzadıkça temporal RNFL incelmesi ile anlamlı korelasyon vardır.
Makula koroid kalınlığı: Bazı çalışmalarda yalnızca makula koroid kalınlığında anlamlı azalma gözlenmiş olup, RNFL üzerindeki etki çalışmalar arasında farklılık göstermektedir.
50 hastalık bir çalışmada, %62’sinde vertikal sakkad yavaşlaması, %56’sında hipometrik ve vertikal sakkad aralığında azalma, %89’unda latans uzaması saptanmıştır.
HD’nin nedeni IT15 (HTT) genindeki CAG tekrar uzamasıdır. Kalıtım şekli otozomal dominant olup, çocuğa geçme olasılığı %50’dir.
HD’nin kesin tanısı genetik test ile konur. Göz hareket testi, HD’nin değerlendirilmesi ve ilerlemenin izlenmesinde kullanılır.
Aşağıdaki tablo UHDRS göz hareketi değerlendirme öğelerini özetlemektedir.
| Değerlendirme öğesi | Değerlendirme yönü |
|---|---|
| Göz takip hareketi | Yatay ve dikey |
| Sakkad başlangıcı | Yatay ve dikey |
| Sakkad hızı | Yatay ve dikey |
HD için şu anda hastalığı değiştirici bir ilaç bulunmamaktadır. Tedavi esas olarak semptomatiktir.
HD, korteks ve striatumda bölgeye özgü nöron kaybına neden olur. Sakkad anormalliğinin mekanizması şu şekildedir:
Bu seçici yol hasarı, sakkad başlatma anormalliği, takip hareketi anormalliği ve fiksasyon anormalliğini birlikte açıklar.
Retina incelmesinin mekanizması için iki hipotez öne sürülmüştür.
mHTT agregasyonu, transkripsiyon/translasyon bozukluğu, proteostaz anormalliği, eksitotoksisite, aksonal taşıma azalması, nörotrofik faktör desteğinde azalma, mitokondri ve sinaps işlev bozukluğu yoluyla nöron ölümüne neden olur. Striatumdaki astrosit gliozu, patolojik derece ile birlikte artar. Astrositlerdeki Kir4.1 iyon kanalı işlev bozukluğunun da HD fare modellerinde nörolojik işlev bozukluğuna katkıda bulunduğu gösterilmiştir.
Sakkad latansı, hastalık ilerlemesinin objektif bir göstergesi olarak umut vericidir. Test-tekrar test ICC’si 0.55-0.87 (orta ila yüksek güvenilirlik) olup, motor semptomları olan hastaları presemptomatik hastalardan ayırt edebildiğini bildiren raporlar vardır. Üç yıllık takipte latansın yılda 24 ms arttığı gösterilmiştir.
Makula retina kalınlığı ile ilgili olarak, ortalama makula retina kalınlığı ile UHDRS skoru arasında istatistiksel olarak anlamlı bir regresyon denklemi doğrulanmıştır. Ancak duyarlılık ve özgüllüğün doğrulanması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Korpela S ve ark., HD’de BOS GFAP’nin (glial fibriler asidik protein) astrosit hasarı için yararlı bir biyobelirteç olduğunu bildirmiştir1). Belirgin HD grubunda (ManHD) BOS GFAP konsantrasyonu 424 ng/L (SD 253) olup, presemptomatik grup (PreHD) 266 ng/L (SD 92.4) ve kontrol grubu 208 ng/L (SD 83.7) ile karşılaştırıldığında daha yüksekti. GFAP ile cUHDRS arasında güçlü bir korelasyon (r = -0.77, p < 0.001) doğrulanmış ve DBS düzeltmesinden sonra da anlamlı kalmıştır (p = 0.003). Presemptomatik taşıyıcılarda GFAP ile 5 yıllık hastalık riski arasındaki korelasyon r = 0.70 (p = 0.008) idi.
NfL (nörofilament hafif zincir), başlangıç zamanı ve klinik şiddet ile ilişkili en umut verici BOS biyobelirteci olarak konumlandırılmıştır1). Öte yandan, BOS Aβ42’nin biyobelirteç olarak sınırlı kullanışlılığı olduğu düşünülmektedir1).
R6/2 fare modelinde optik sinirin ultrayapısal değişiklikleri olarak miyelin kılıfının katmanlı ayrışması, düzensiz demiyelinize aksonlar ve miyeloid cisimciklerin varlığı elektron mikroskobu ile doğrulanmıştır. Model farelerin optik sinir miyelin kalınlığı, yabani tipe kıyasla anlamlı derecede azalmıştır ve bu, optik sinir dejenerasyonunun HD patolojisinin bir parçasını oluşturabileceğini düşündürmektedir.
mHTT üretimini baskılayan HTT düşürücü tedavilerin (antisens oligonükleotidler ve gen susturma) klinik denemeleri devam etmektedir ve hastalığı modifiye eden tedavilerin en umut verici adayları olarak kabul edilmektedir.
Sakkad latansı test güvenilirliği (ICC 0.55-0.87) doğrulanmış olup, 3 yılda 24 ms/yıl değişim bildirilmiştir. Makula retina kalınlığı ile UHDRS skoru arasında da anlamlı bir regresyon denklemi gösterilmiştir. Ancak klinik bir biyobelirteç olarak yerleşmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
