La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante causata da un’espansione di ripetizioni CAG nel gene IT15 (gene HTT, cromosoma 4p16.3). Le ripetizioni CAG formano una catena di poliglutammina, producendo la proteina huntingtina mutante (mHTT).
La mHTT tende ad aggregarsi, causando disturbi della trascrizione e traduzione, eccitotossicità, ridotto trasporto assonale, disfunzione mitocondriale e sinaptica, portando alla morte neuronale. I neuroni spinosi medi dello striato degenerano precocemente, causando caratteristici disturbi ipercinetici.
La tabella seguente mostra la relazione tra il numero di ripetizioni CAG e il fenotipo.
| Numero di ripetizioni CAG | Fenotipo |
|---|---|
| ≤35 | Normale |
| 36–39 | Penetranza incompleta |
| ≥40 volte | Penetranza completa (insorgenza) |
Dal punto di vista epidemiologico, si stima una prevalenza di 5,7 persone ogni 100.000 in Europa e Nord America, 0,4 in Asia e circa 2,1 a livello mondiale. La malattia si manifesta solitamente tra i 40 e i 50 anni, ma esistono anche forme giovanili (prima dei 21 anni), spesso associate a trasmissione paterna.
Riassunto dei sintomi oculari: i principali reperti sono anomalie delle saccadi, disturbi dei movimenti di inseguimento, anomalie della fissazione e assottigliamento retinico. I cambiamenti oculari possono comparire già nelle fasi precoci della malattia di Huntington. Non esiste ancora una terapia curativa; sono in corso studi clinici su terapie che riducono la proteina HTT.
I cambiamenti oculari possono essere osservati nelle fasi precoci della malattia di Huntington, talvolta anche prima della comparsa dei sintomi. La latenza anomala delle saccadi è stata riportata come indicatore in grado di distinguere i pazienti con sintomi motori da quelli presintomatici.
I pazienti con MH raramente sono consapevoli delle anomalie dei movimenti oculari. I sintomi soggettivi includono:
Anomalia delle saccadi
Disturbo delle saccadi verticali: più marcato di quelle orizzontali. Presenta riduzione della velocità, diminuzione dell’ampiezza e aumento della latenza.
Disturbo dell’inizio delle saccadi volontarie: difficoltà a eseguire movimenti oculari su comando. Le saccadi riflesse sono relativamente preservate.
Riflesso di «cattura visiva»: difficoltà a inibire le saccadi riflesse, con comparsa di un fenomeno simile al riflesso di cattura visiva.
Anomalia della fissazione e dei movimenti di inseguimento
Anomalia di fissazione: durante la messa a fuoco su un bersaglio si verificano oscillazioni irregolari.
Disturbo dei movimenti di inseguimento: incapacità di seguire un oggetto in movimento in modo fluido. Come compenso compaiono movimenti oculari a scatti e goffi.
Frequenza: le anomalie di fissazione e inseguimento sono presenti nella maggior parte dei pazienti con MH.
Assottigliamento retinico
Assottigliamento della RNFL temporale: riportato in diversi studi OCT. 62,3 μm nei pazienti con MH vs 69,8 μm nel gruppo di controllo (differenza significativa).
Correlazione con la durata di malattia: una maggiore durata di malattia mostra una correlazione significativa con l’assottigliamento della RNFL temporale.
Spessore coroideale maculare: alcuni studi hanno mostrato solo una significativa riduzione dello spessore coroideale maculare, mentre l’effetto sullo spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) varia a seconda dello studio.
In uno studio su 50 pazienti, il 62% presentava rallentamento delle saccadi verticali, il 56% ipometria e riduzione dell’ampiezza delle saccadi verticali, e l’89% un aumento della latenza.
Le anomalie delle saccadi verticali sono più pronunciate di quelle orizzontali. Lo studio ha confermato un aumento della latenza delle saccadi verticali nell’89% dei pazienti, e la riduzione della velocità e dell’ampiezza è più evidente in direzione verticale che orizzontale.
La causa della malattia di Huntington (HD) è un’espansione di ripetizioni CAG nel gene IT15 (HTT). La modalità di trasmissione è autosomica dominante, con una probabilità di trasmissione alla prole del 50%.
La diagnosi definitiva di MH si basa sul test genetico. L’esame dei movimenti oculari viene utilizzato per la valutazione e il monitoraggio della progressione della MH.
La tabella seguente riassume gli elementi di valutazione dei movimenti oculari dell’UHDRS.
| Elemento di valutazione | Direzione di valutazione |
|---|---|
| Movimento di inseguimento oculare | Orizzontale e verticale |
| Inizio della saccade | Orizzontale e verticale |
| Velocità di saccade | Orizzontale e verticale |
Attualmente non esiste un farmaco modificante la malattia per l’HD. Il trattamento è principalmente sintomatico.
La HD causa una perdita neuronale specifica per regione nella corteccia e nello striato. Il meccanismo delle anomalie delle saccadi è il seguente:
Questa distruzione selettiva delle vie spiega insieme l’anomalia di inizio della saccade, l’anomalia del movimento di inseguimento e l’anomalia di fissazione.
Sono state proposte due ipotesi riguardo al meccanismo dell’assottigliamento retinico.
L’aggregazione di mHTT causa morte neuronale attraverso disturbi della trascrizione/traduzione, anomalie della proteostasi, eccitotossicità, ridotto trasporto assonale, diminuito supporto dei fattori neurotrofici, e disfunzione mitocondriale e sinaptica. La gliosi astrocitaria nello striato aumenta con il grado patologico. Anche la disfunzione del canale ionico Kir4.1 negli astrociti contribuisce al deficit neurologico nei modelli murini di MH.
La latenza delle saccadi è un promettente indicatore oggettivo della progressione della malattia. L’ICC test-retest è compreso tra 0,55 e 0,87 (affidabilità da moderata ad alta) e studi riportano che può distinguere tra pazienti con sintomi motori e pazienti presintomatici. Un follow-up di 3 anni ha mostrato un aumento della latenza di 24 ms/anno.
Lo spessore maculare retinico: è stata confermata un’equazione di regressione statisticamente significativa tra lo spessore maculare medio e il punteggio UHDRS. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per la validazione di sensibilità e specificità.
Korpela S et al. hanno riportato che la GFAP (proteina acida fibrillare gliale) nel CSF è un biomarcatore utile del danno astrocitario nella MH1). La concentrazione di GFAP nel CSF era di 424 ng/L (DS 253) nel gruppo MH manifesta (ManHD), rispetto a 266 ng/L (DS 92,4) nel gruppo premanifesta (PreHD) e 208 ng/L (DS 83,7) nel gruppo di controllo. È stata confermata una forte correlazione tra GFAP e cUHDRS (r = −0,77, p < 0,001), che è rimasta significativa dopo correzione DBS (p = 0,003). Nei portatori premanifesta, la correlazione tra GFAP e rischio di malattia a 5 anni era r = 0,70 (p = 0,008).
NfL (catena leggera dei neurofilamenti) è considerato il biomarcatore del CSF più promettente, associato al momento dell’esordio e alla gravità clinica1). D’altra parte, l’Aβ42 nel CSF ha un’utilità limitata come biomarcatore1).
Nel modello murino R6/2, sono state osservate al microscopio elettronico alterazioni ultrastrutturali del nervo ottico, tra cui separazione lamellare della guaina mielinica, assoni demielinizzati irregolari e presenza di corpi mieloidi. Lo spessore della guaina mielinica del nervo ottico nei topi modello era significativamente ridotto rispetto ai topi wild-type, suggerendo che la degenerazione del nervo ottico potrebbe far parte della patologia della malattia di Huntington.
Sono in corso studi clinici sulla terapia di riduzione della HTT (oligonucleotidi antisenso o silenziamento genico) che sopprime la produzione di mHTT, considerata il candidato più promettente per un trattamento modificante la malattia.
La latenza delle saccadi ha mostrato un’affidabilità del test (ICC 0,55–0,87) ed è stata riportata una variazione di 24 ms/anno in 3 anni. È stata inoltre dimostrata un’equazione di regressione significativa tra lo spessore maculare retinico e il punteggio UHDRS. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilirli come biomarcatori clinici.
