علائم چشمی بیماری هانتینگتون

نکات کلیدی در یک نگاه

بیماری هانتینگتون (HD) یک بیماری نورودژنراتیو با وراثت اتوزومال غالب است و علائم چشمی ممکن است از مراحل اولیه HD ظاهر شوند.
اختلال حرکات چشم (ناهنجاری ساکاد، اختلال حرکات تعقیبی، ناهنجاری تثبیت) از علائم اصلی چشمی هستند و به ویژه ناهنجاری ساکاد عمودی برجسته است.
در بررسی OCT، نازک شدن شبکیه به ویژه در RNFL تمپورال گزارش شده است و تحقیقات در مورد آن به عنوان بیومارکر در حال پیشرفت است.
تغییر در زمان نهفتگی ساکاد در طی سه سال ۲۴ میلی‌ثانیه در سال است که به عنوان یک شاخص عینی پیشرفت بیماری مورد توجه قرار گرفته است.
درمان اصلاح‌کننده بیماری هنوز ایجاد نشده است و در حال حاضر درمان علامتی اصلی است.
پریدوپیدین یک کاندید دارویی است که در کارآزمایی فاز III بهبود علائم حرکتی UHDRS و علائم حرکتی چشم را نشان داده است.

۱. علائم چشمی بیماری هانتینگتون چیست؟

بیماری هانتینگتون (HD) یک بیماری نورودژنراتیو اتوزومال غالب است که در اثر افزایش تکرار CAG در ژن IT15 (ژن HTT، کروموزوم 4p16.3) ایجاد می‌شود. تکرار CAG منجر به زنجیره پلی‌گلوتامین و تولید پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته (mHTT) می‌شود.

mHTT تمایل به تجمع دارد و باعث اختلال در رونویسی و ترجمه، سمیت تحریکی، کاهش انتقال آکسونی، و اختلال عملکرد میتوکندری و سیناپس می‌شود که منجر به مرگ سلول‌های عصبی می‌گردد. نورون‌های خاردار متوسط در جسم مخطط زودتر از بین می‌روند و باعث اختلال حرکتی بیش‌فعالی مشخص می‌شوند.

رابطه بین تعداد تکرارهای CAG و فنوتیپ در جدول زیر نشان داده شده است.

تعداد تکرارهای CAG	فنوتیپ
≤35 بار	طبیعی
36 تا 39 بار	نفوذ ناقص
≥40 بار	نفوذ کامل (بروز)

از نظر اپیدمیولوژیک، تخمین زده می‌شود که در اروپا و آمریکای شمالی 5.7 نفر در هر 100,000 نفر، در آسیا 0.4 نفر و در سراسر جهان حدود 2.1 نفر مبتلا باشند. معمولاً در دهه 40 تا 50 سالگی بروز می‌کند، اما بروز در سنین پایین (زیر 21 سال) نیز وجود دارد که با وراثت پدری مرتبط است.

خلاصه علائم چشمی شامل ناهنجاری‌های ساکاد، اختلال حرکات تعقیبی، ناهنجاری‌های تثبیت و نازک شدن شبکیه است. تغییرات چشمی می‌توانند در مراحل اولیه HD ظاهر شوند. درمان قطعی هنوز ایجاد نشده است و در حال حاضر کارآزمایی‌های بالینی درمان کاهش HTT در حال انجام است.

Q علائم چشمی بیماری هانتینگتون از چه زمانی ظاهر می‌شوند؟

تغییرات چشمی ممکن است در مراحل اولیه HD و حتی در مرحله قبل از بروز علائم مشاهده شوند. ناهنجاری در زمان تأخیر ساکاد به عنوان شاخصی برای تمایز بین بیماران با علائم حرکتی و افراد قبل از بروز علائم گزارش شده است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

بیماران HD به ندرت خود متوجه ناهنجاری‌های حرکات چشم می‌شوند. علائم ذهنی شامل موارد زیر است:

مشکل در خواندن: به دلیل اختلال در کنترل حرکات چشم، دنبال کردن خطوط دشوار می‌شود.
مشکل در دنبال کردن اشیاء متحرک: به دلیل ناتوانی در انجام حرکات تعقیبی روان، دنبال کردن اشیاء متحرک دشوار می‌شود.
مشکل در حرکت ارادی نگاه: به دلیل اختلال در شروع ساکادهای ارادی، احساس دشواری در حرکت نگاه به سمت دلخواه ایجاد می‌شود.

یافته‌های بالینی

ناهنجاری ساکاد

اختلال ساکاد عمودی: بارزتر از جهت افقی. با کاهش سرعت، کاهش دامنه و افزایش تأخیر همراه است.

اختلال شروع ساکاد ارادی: حرکت چشم در پاسخ به فرمان دشوار است. ساکادهای انعکاسی نسبتاً حفظ می‌شوند.

رفلکس «گرفتن بینایی»: مهار ساکادهای انعکاسی دشوار می‌شود و پدیده‌ای مشابه رفلکس گرفتن بینایی ظاهر می‌شود.

ناهنجاری تثبیت و حرکات تعقیبی

ناهنجاری تثبیت نگاه: هنگام تمرکز بر روی یک هدف، نوسانات نامنظم (oscillations) رخ می‌دهد.

اختلال حرکات تعقیبی: نمی‌تواند به آرامی یک جسم متحرک را دنبال کند. در عوض، حرکات تند و ناهنجار چشم (jerky eye movement) ظاهر می‌شود.

فراوانی: ناهنجاری‌های تثبیت نگاه و حرکات تعقیبی در اکثر بیماران HD مشاهده می‌شود.

نازک شدن شبکیه

نازک شدن RNFL تمپورال: در چندین مطالعه OCT گزارش شده است. در بیماران HD 62.3 میکرومتر در مقابل گروه کنترل 69.8 میکرومتر (تفاوت معنی‌دار).

همبستگی با مدت بیماری: نازک شدن RNFL تمپورال با طولانی‌تر شدن مدت بیماری همبستگی معنی‌داری دارد.

ضخامت مشیمیه ماکولا: در برخی مطالعات تنها کاهش معنادار ضخامت مشیمیه ماکولا مشاهده شده است و تأثیر بر RNFL در مطالعات مختلف متفاوت است.

در یک مطالعه روی ۵۰ بیمار، ۶۲٪ کندی ساکاد عمودی، ۵۶٪ کاهش دامنه ساکاد عمودی (هیپومتریک) و ۸۹٪ افزایش تأخیر (latency) نشان دادند.

Q آیا ناهنجاری ساکاد بیشتر افقی را تحت تأثیر قرار می‌دهد یا عمودی؟

ناهنجاری ساکاد عمودی بارزتر از افقی است. در مطالعات، افزایش تأخیر ساکاد عمودی در ۸۹٪ بیماران تأیید شده است و کاهش سرعت و دامنه نیز در جهت عمودی بیشتر از افقی مشهود است.

۳. علل و عوامل خطر

علت HD افزایش تکرار CAG در ژن IT15 (HTT) است. الگوی وراثت اتوزومال غالب بوده و احتمال انتقال به فرزند ۵۰٪ است.

پدیده تسریع: در وراثت پدری، خطر ابتلا به نوع زودرس افزایش می‌یابد.这是因为重复序列CAG在下一代中更容易延长.
عوامل خطر پیشرفت علائم چشمی: هرچه مدت بیماری طولانی‌تر باشد، نازک شدن شبکیه پیشرفت می‌کند. نمره بالاتر UHDRS با تمایل به نازک شدن همراه است، اما تفاوت آماری معنی‌دار تأیید نشده است.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

تشخیص قطعی HD با آزمایش ژنتیک انجام می‌شود. آزمایش حرکات چشم برای ارزیابی HD و پایش پیشرفت بیماری استفاده می‌شود.

آزمایش ژنتیکی: تعداد تکرارهای CAG در ژن IT15 اندازه‌گیری می‌شود. بیش از 40 تکرار تشخیص قطعی است.
UHDRS (مقیاس ارزیابی یکپارچه بیماری هانتینگتون): یک مقیاس ارزیابی جامع با 31 آیتم و حداکثر 124 امتیاز. شامل 6 آیتم ارزیابی حرکات چشم (پیگیری چشم، شروع ساکاد، سرعت ساکاد در جهت‌های افقی و عمودی) است که هر آیتم در مقیاس 5 درجه‌ای از 0 تا 4 ارزیابی می‌شود.
الکترواکولوگرافی (electro-oculography): سرعت، دامنه و تأخیر ساکاد را به صورت عینی ثبت می‌کند. پارامترهای آزمایش شامل ساکاد هدایت‌شده بینایی (تأخیر و دامنه)، تعقیب (بهره نسبت به سرعت هدف) و تثبیت (تحلیل شکل موج) ارزیابی می‌شود.
OCT (توموگرافی انسجام نوری): ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) و ضخامت مشیمیه ماکولا اندازه‌گیری می‌شود. به عنوان یک بیومارکر بالقوه بیماری در حال تحقیق است.
cUHDRS (نمره ارزیابی ترکیبی): یک مقیاس ترکیبی است که عملکرد حرکتی، شناختی و عملکردی را ادغام می‌کند و پیشرفت بیماری را در یک متغیر واحد منعکس می‌کند.
DBS (نمره بار بیماری): با فرمول (تعداد تکرار CAG - 35.5) × سن محاسبه می‌شود و یک شاخص تخمینی از مواجهه تجمعی با پاتولوژی HD است.

جدول زیر موارد ارزیابی حرکات چشم در UHDRS را خلاصه می‌کند.

مورد ارزیابی	جهت ارزیابی
حرکات تعقیبی چشم	افقی و عمودی
شروع ساکاد	افقی و عمودی
سرعت ساکاد	افقی و عمودی

Q در UHDRS چند آیتم ارزیابی مربوط به حرکات چشم وجود دارد؟

در UHDRS، ۶ آیتم مربوط به حرکات چشم وجود دارد. حرکات تعقیبی چشم، شروع ساکاد و سرعت ساکاد به‌طور جداگانه در جهت افقی و عمودی ارزیابی می‌شوند (هر کدام در مقیاس ۰ تا ۴).

۵. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر هیچ داروی اصلاح‌کننده بیماری برای HD وجود ندارد. درمان عمدتاً علامتی است.

درمان دارویی

پریدوپیدین (pridopidine): یک تثبیت‌کننده دوپامینرژیک است که با دوز ۹۰ میلی‌گرم در روز ممکن است حرکات تعقیبی چشم، شروع ساکاد و سرعت ساکاد را بهبود بخشد. در یک کارآزمایی فاز III تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما، بهبود در علائم حرکتی UHDRS گزارش شده و بهبود آماری معنی‌داری در علائم چشمی نیز تأیید شده است. با این حال، تحلیل‌های بیشتری لازم است.
آگونیست GABA₋B (باکلوفن): آگونیست GABA₋B ممکن است در اختلالات حرکتی چشم مخچه‌ای مؤثر باشد. مثال نسخه: قرص گابالون (باکلوفن) ۵ میلی‌گرم ۳ تا ۶ قرص در ۱ تا ۳ دوز منقسم. با این حال، موارد فوق مربوط به اختلالات حرکتی چشم مخچه‌ای است و مشخص نیست که مستقیماً برای اختلالات حرکتی چشم در HD قابل استفاده باشد.
عینک منشوری: برای کاهش اوسیلوپسی (نوسان بینایی) در صورت وابستگی به موقعیت چشم بررسی می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

مکانیسم ناهنجاری ساکاد

HD باعث تخریب عصبی اختصاصی ناحیه‌ای در قشر مغز و جسم مخطط می‌شود. مکانیسم ناهنجاری ساکاد به شرح زیر است:

کاهش ارتباط بین قشر پیش‌پیشانی و هسته دم‌دار: این مسیر در شروع ساکادهای ارادی نقش دارد، اما در ساکادهای بازتابی دخیل نیست.
اختلال در رفع مهار کولیکولوس فوقانی: به دلیل تخریب مسیر قشر پیش‌پیشانی-هسته دم‌دار، توانایی رفع مهار کولیکولوس فوقانی توسط بخش شبکه‌ای جسم سیاه کاهش می‌یابد. در نتیجه، ساکادهای ارادی مختل می‌شوند.
حفظ ساکادهای بازتابی: از آنجایی که قشر آهیانه‌ای می‌تواند مستقیماً کولیکولوس فوقانی را برای شروع ساکادهای بازتابی تحریک کند، ساکادهای بازتابی نسبتاً حفظ می‌شوند.
میدان چشمی پیشانی (ناحیه 8 برادمن): حرکات ساکادیک چشم را به سمت مخالف هدایت می‌کند. میدان چشمی پس‌سری (ناحیه 19 برادمن) حرکات تعقیبی آرام را به سمت همان طرف هدایت می‌کند.

این تخریب انتخابی مسیرها، ناهنجاری شروع ساکاد، ناهنجاری حرکات تعقیبی و ناهنجاری تثبیت را به طور همزمان توضیح می‌دهد.

مکانیسم نازک شدن شبکیه

دو فرضیه برای مکانیسم نازک شدن شبکیه مطرح شده است.

فرضیه اختلال انتقال میتوکندری: در HD ویژگی‌های مشابه بیماری‌های میتوکندریایی دیده می‌شود. اختلال در انتقال میتوکندری ممکن است در تخریب نورون‌های شبکیه نقش داشته باشد.
فرضیه مایلینوزوم: تبادل مایلینوزوم‌های حاوی پروتئین هانتینگتین بین سلول‌های گلیال و نورون‌های شبکیه ممکن است به آسیب شبکیه کمک کند.

پاتوفیزیولوژی سیستمیک

تجمع mHTT از طریق اختلال در رونویسی و ترجمه، ناهنجاری پروتئوستاز، سمیت تحریکی، کاهش انتقال آکسونی، کاهش حمایت فاکتورهای نوروتروفیک، و اختلال در عملکرد میتوکندری و سیناپس منجر به مرگ سلول‌های عصبی می‌شود. گلیوز آستروسیتی در جسم مخطط با درجه پاتولوژیک افزایش می‌یابد. همچنین نشان داده شده است که اختلال در عملکرد کانال یونی Kir4.1 آستروسیت‌ها به اختلال عملکرد عصبی در مدل‌های موش HD کمک می‌کند.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

یافته‌های چشمی به عنوان نشانگر زیستی

تأخیر ساکاد به عنوان یک شاخص عینی پیشرفت بیماری امیدوارکننده است. ICC آزمون-بازآزمون 0.55 تا 0.87 (قابلیت اطمینان متوسط تا بالا) است و گزارش‌هایی وجود دارد که می‌تواند بیماران با علائم حرکتی و بیماران پیش از شروع علائم را از هم متمایز کند. پیگیری سه ساله نشان داده است که تأخیر 24 میلی‌ثانیه در سال افزایش می‌یابد.

در مورد ضخامت ماکولای شبکیه، یک معادله رگرسیون معنی‌دار آماری بین میانگین ضخامت ماکولای شبکیه و نمره UHDRS تأیید شده است. با این حال، برای تأیید حساسیت و ویژگی به تحقیقات بیشتری نیاز است.

نشانگرهای زیستی CSF

Korpela S و همکاران گزارش کردند که GFAP مایع مغزی-نخاعی (پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیال) در HD به عنوان نشانگر زیستی آسیب آستروسیت مفید است¹⁾. غلظت GFAP در CSF گروه HD آشکار (ManHD) 424 ng/L (SD 253) بود که در مقایسه با گروه پیش از شروع (PreHD) 266 ng/L (SD 92.4) و گروه کنترل 208 ng/L (SD 83.7) بالاتر بود. همبستگی قوی بین GFAP و cUHDRS (r = -0.77، p < 0.001) تأیید شد و پس از تصحیح DBS نیز معنی‌دار بود (p = 0.003). همبستگی بین GFAP و خطر ابتلا به بیماری در 5 سال در ناقلان پیش از شروع r = 0.70 (p = 0.008) بود.

NfL (زنجیره سبک نوروفیلامنت) به عنوان امیدوارکننده‌ترین نشانگر زیستی CSF مرتبط با زمان شروع و شدت بالینی در نظر گرفته می‌شود¹⁾. از سوی دیگر، CSF Aβ42 به عنوان نشانگر زیستی با کاربرد محدود در نظر گرفته می‌شود¹⁾.

تحقیق در مورد دژنراسیون عصب بینایی

در مدل موش R6/2، تغییرات فراساختاری عصب بینایی شامل جداشدگی لایه‌ای غلاف میلین، آکسون‌های میلین‌زدایی نامنظم و وجود اجسام می‌لینوئید با میکروسکوپ الکترونی تأیید شده است. ضخامت غلاف میلین عصب بینایی در موش‌های مدل در مقایسه با نوع وحشی به طور معنی‌داری کاهش یافته است که نشان می‌دهد دژنراسیون عصب بینایی ممکن است بخشی از پاتولوژی HD باشد.

درمان کاهش HTT

کارآزمایی‌های بالینی درمان کاهش HTT (الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس و خاموش‌سازی ژن) که تولید mHTT را مهار می‌کنند، در حال انجام است و به عنوان امیدوارکننده‌ترین گزینه درمانی اصلاح‌کننده بیماری در نظر گرفته می‌شوند.

Q آیا یافته‌های چشمی می‌توانند به عنوان نشانگر زیستی بیماری هانتینگتون استفاده شوند؟

تأخیر ساکاد (ICC 0.55-0.87) قابلیت اطمینان آزمایش را تأیید کرده است و تغییر 24 میلی‌ثانیه در سال در طی 3 سال گزارش شده است. همچنین معادله رگرسیون معنی‌داری بین ضخامت ماکولای شبکیه و نمره UHDRS نشان داده شده است. با این حال، برای تثبیت آن به عنوان یک نشانگر زیستی بالینی به تحقیقات بیشتری نیاز است.

8. منابع

Korpela S, Sundblom J, Zetterberg H, et al. Cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein, in contrast to amyloid beta protein, is associated with disease symptoms in Huntington’s disease. J Neurol Sci. 2024;459:122979.