La maladie de Huntington (HD) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante causée par une expansion de répétitions CAG dans le gène IT15 (gène HTT, chromosome 4p16.3). Les répétitions CAG forment une chaîne de polyglutamine, produisant la protéine huntingtine mutante (mHTT).
La mHTT a tendance à s’agréger, provoquant des troubles de la transcription et de la traduction, une excitotoxicité, une diminution du transport axonal, un dysfonctionnement mitochondrial et synaptique, conduisant à la mort neuronale. Les neurones épineux moyens du striatum dégénèrent précocement, entraînant des troubles hyperkinétiques caractéristiques.
Le tableau ci-dessous montre la relation entre le nombre de répétitions CAG et le phénotype.
Nombre de répétitions CAG
Phénotype
≤35
Normal
36–39
Pénétration incomplète
≥40 fois
Pénétration complète (apparition)
Sur le plan épidémiologique, on estime à 5,7 personnes pour 100 000 en Europe et en Amérique du Nord, 0,4 en Asie et environ 2,1 dans le monde. La maladie survient généralement entre 40 et 50 ans, mais il existe aussi des cas juvéniles (avant 21 ans), souvent liés à une transmission paternelle.
Résumé des symptômes oculaires : les principales manifestations sont des anomalies des saccades, des troubles de la poursuite, des anomalies de la fixation et un amincissement rétinien. Les modifications oculaires peuvent apparaître dès les premiers stades de la maladie de Huntington. Il n’existe pas encore de traitement curatif, mais des essais cliniques de thérapies réduisant la protéine HTT sont en cours.
QÀ quel moment les symptômes oculaires de la maladie de Huntington apparaissent-ils ?
A
Les modifications oculaires peuvent être observées dès les premiers stades de la maladie de Huntington, voire avant l’apparition des symptômes. La latence anormale des saccades a été rapportée comme un indicateur permettant de distinguer les patients présentant des symptômes moteurs de ceux qui sont encore asymptomatiques.
Les patients atteints de la maladie de Huntington (MH) sont rarement conscients de leurs anomalies des mouvements oculaires. Les symptômes subjectifs comprennent :
Difficulté de lecture : en raison d’un contrôle altéré des mouvements oculaires, il devient difficile de suivre les lignes.
Difficulté à suivre des objets en mouvement : l’incapacité à effectuer des mouvements de poursuite fluides rend difficile le suivi d’objets en mouvement.
Difficulté à déplacer intentionnellement le regard : en raison d’un trouble d’initiation des saccades volontaires, il devient difficile de diriger le regard vers une direction souhaitée.
Trouble des saccades verticales : plus marqué que pour les saccades horizontales. Présente une diminution de la vitesse, une réduction de l’amplitude et un allongement de la latence.
Trouble d’initiation des saccades volontaires : difficulté à effectuer des mouvements oculaires sur commande. Les saccades réflexes sont relativement préservées.
Réflexe de « capture visuelle » : difficulté à inhiber les saccades réflexes, entraînant un phénomène similaire au réflexe de capture visuelle.
Anomalie de la fixation et des mouvements de poursuite
Anomalie de fixation : des oscillations irrégulières se produisent lors de la mise au point sur une cible.
Trouble de la poursuite : incapacité à suivre un objet en mouvement de manière fluide. Des mouvements oculaires saccadés et maladroits apparaissent en compensation.
Fréquence : les anomalies de fixation et de poursuite sont observées chez la majorité des patients atteints de la maladie de Huntington.
Amincissement rétinien
Amincissement de la RNFL temporale : rapporté dans plusieurs études OCT. 62,3 μm chez les patients HD vs 69,8 μm dans le groupe témoin (différence significative).
Corrélation avec la durée de la maladie : plus la durée de la maladie est longue, plus l’amincissement de la RNFL temporale est significatif.
Épaisseur choroïdienne maculaire : certaines études n’ont montré qu’une diminution significative de l’épaisseur choroïdienne maculaire, tandis que l’impact sur l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) varie selon les études.
Dans une étude portant sur 50 patients, 62 % présentaient un ralentissement des saccades verticales, 56 % une hyposaccade et une réduction de l’amplitude des saccades verticales, et 89 % une latence prolongée.
QLes anomalies des saccades affectent-elles davantage les mouvements horizontaux ou verticaux ?
A
Les anomalies des saccades verticales sont plus prononcées que celles des saccades horizontales. L’étude a confirmé une latence prolongée des saccades verticales chez 89 % des patients, et la réduction de la vitesse et de l’amplitude est également plus marquée dans le sens vertical que dans le sens horizontal.
La cause de la maladie de Huntington (HD) est une expansion de répétitions CAG dans le gène IT15 (HTT). Le mode de transmission est autosomique dominant, avec un risque de transmission à l’enfant de 50 %.
Phénomène d’anticipation : la transmission paternelle augmente le risque de forme juvénile, car le nombre de répétitions CAG a tendance à s’allonger dans la descendance.
Facteurs de risque de progression des symptômes oculaires : plus la durée de la maladie est longue, plus l’amincissement rétinien progresse. Un score UHDRS élevé tend à être associé à un amincissement, mais aucune différence statistiquement significative n’a été confirmée.
Le diagnostic définitif de la MH repose sur un test génétique. L’examen des mouvements oculaires est utilisé pour l’évaluation et le suivi de la progression de la MH.
Test génétique : mesure du nombre de répétitions CAG dans le gène IT15. Un nombre supérieur à 40 confirme le diagnostic.
UHDRS (Échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Huntington) : échelle d’évaluation globale de 31 items, score maximum de 124 points. Les items d’évaluation des mouvements oculaires comprennent 6 items (poursuite oculaire, initiation de la saccade, vitesse de la saccade × directions horizontale et verticale), chaque item étant évalué sur une échelle de 0 à 4.
Électro-oculographie : enregistrement objectif de la vitesse, de l’amplitude et de la latence des saccades. Les paramètres d’examen comprennent les saccades visuellement guidées (latence et amplitude), la poursuite (gain par rapport à la vitesse de la cible) et la fixation (analyse de la forme d’onde).
OCT (Tomographie par cohérence optique) : mesure de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) et de l’épaisseur de la choroïde maculaire. Des recherches sont en cours en tant que biomarqueur potentiel de la maladie.
cUHDRS (Score d’évaluation composite) : échelle composite intégrant les fonctions motrices, cognitives et fonctionnelles, reflétant la progression de la maladie par une variable unique.
DBS (Score de charge de maladie) : indice estimé de l’exposition cumulative à la pathologie de la maladie de Huntington, calculé par (nombre de répétitions CAG − 35,5) × âge.
Le tableau suivant résume les éléments d’évaluation des mouvements oculaires de l’UHDRS.
QCombien d'items d'évaluation des mouvements oculaires y a-t-il dans l'UHDRS ?
A
Il y a 6 items liés aux mouvements oculaires dans l’UHDRS. La poursuite oculaire, l’initiation de saccade et la vitesse de saccade sont évaluées séparément pour les directions horizontale et verticale (chacune sur une échelle de 0 à 4 en 5 niveaux).
Pridopidine : stabilisateur dopaminergique, 90 mg/jour a montré une amélioration potentielle des mouvements oculaires de poursuite, de l’initiation des saccades et de la vitesse des saccades. Un essai de phase III randomisé en double aveugle contrôlé par placebo a rapporté une amélioration des symptômes moteurs UHDRS, et une amélioration statistiquement significative a été confirmée pour les symptômes oculaires. Cependant, des analyses supplémentaires sont nécessaires.
Agoniste GABA₋B (baclofène) : peut être très efficace pour les troubles oculomoteurs cérébelleux. Exemple de prescription : comprimés de Gabalon (baclofène) 5 mg, 3 à 6 comprimés, en 1 à 3 prises. Cependant, cela concerne les troubles oculomoteurs cérébelleux, et son application directe aux troubles oculomoteurs de la HD n’est pas précisée.
Lunettes à prisme : envisagées pour réduire l’oscillopsie en cas de dépendance à la position des yeux.
La HD provoque une perte neuronale spécifique dans le cortex et le striatum. Le mécanisme des anomalies des saccades est le suivant :
Diminution des connexions entre le cortex préfrontal et le noyau caudé : Cette voie est impliquée dans l’initiation des saccades volontaires, mais pas dans les saccades réflexes.
Défaut de désinhibition du colliculus supérieur : La dégradation de la voie cortex préfrontal-noyau caudé réduit la capacité à désinhiber le colliculus supérieur via la substance noire pars reticulata. En conséquence, les saccades volontaires sont entravées.
Préservation des saccades réflexes : Le lobe pariétal peut stimuler directement le colliculus supérieur pour initier des saccades réflexes, donc celles-ci sont relativement préservées.
Champ oculaire frontal (aire de Brodmann 8) : il pilote les mouvements oculaires saccadiques vers le côté opposé. Le champ oculaire occipital (aire de Brodmann 19) pilote les mouvements de poursuite lente vers le même côté.
Cette destruction sélective des voies explique ensemble les anomalies d’initiation des saccades, les anomalies de poursuite et les anomalies de fixation.
Deux hypothèses ont été proposées concernant le mécanisme de l’amincissement rétinien.
Hypothèse du défaut de transport mitochondrial : dans la maladie de Huntington, on observe des caractéristiques similaires aux maladies mitochondriales. Un défaut de transport mitochondrial pourrait être impliqué dans la dégénérescence des neurones rétiniens.
Hypothèse des myélinosomes : l’échange de myélinosomes contenant la protéine huntingtine entre les cellules gliales et les neurones rétiniens pourrait contribuer aux lésions rétiniennes.
L’agrégation de mHTT provoque la mort neuronale via des troubles de la transcription/traduction, une altération de la protéostasie, une excitotoxicité, une diminution du transport axonal, une réduction du soutien des facteurs neurotrophiques, et un dysfonctionnement mitochondrial et synaptique. L’astrocytose striatale augmente avec le grade pathologique. Un dysfonctionnement des canaux ioniques Kir4.1 des astrocytes contribue également aux troubles neurologiques chez les modèles murins de la maladie de Huntington.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
La latence des saccades est un indicateur objectif prometteur de la progression de la maladie. Le coefficient de corrélation intraclasse (ICC) pour les tests-retests est de 0,55 à 0,87 (fiabilité modérée à élevée), et des études rapportent qu’elle permet de distinguer les patients présentant des symptômes moteurs de ceux en phase pré-symptomatique. Un suivi sur 3 ans a montré une augmentation de la latence de 24 ms/an.
L’épaisseur maculaire rétinienne : une équation de régression statistiquement significative a été établie entre l’épaisseur maculaire moyenne et le score UHDRS. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour valider la sensibilité et la spécificité.
Korpela S et al. ont rapporté que la GFAP (protéine acide fibrillaire gliale) dans le LCR est un biomarqueur utile de la lésion astrocytaire dans la maladie de Huntington (MH)1). La concentration de GFAP dans le LCR était de 424 ng/L (ET 253) dans le groupe MH manifeste (ManHD), contre 266 ng/L (ET 92,4) dans le groupe pré-manifeste (PreHD) et 208 ng/L (ET 83,7) dans le groupe témoin. Une forte corrélation entre GFAP et cUHDRS a été confirmée (r = −0,77, p < 0,001), et est restée significative après correction par DBS (p = 0,003). Chez les porteurs pré-manifestes, la corrélation entre GFAP et le risque de développer la maladie à 5 ans était de r = 0,70 (p = 0,008).
Le NfL (neurofilament à chaîne légère) est considéré comme le biomarqueur du LCR le plus prometteur, associé au moment de l’apparition et à la sévérité clinique1). En revanche, l’Aβ42 dans le LCR a une utilité limitée comme biomarqueur1).
Dans le modèle murin R6/2, des modifications ultrastructurales du nerf optique ont été observées par microscopie électronique, notamment une séparation lamellaire de la gaine de myéline, des axones démyélinisés irréguliers et la présence de corps myéloïdes. L’épaisseur de la gaine de myéline du nerf optique chez les souris modèles est significativement réduite par rapport aux souris sauvages, suggérant que la dégénérescence du nerf optique pourrait faire partie de la pathologie de la maladie de Huntington.
Des essais cliniques de thérapies de réduction de la HTT (oligonucléotides antisens ou silençage génique) visant à supprimer la production de mHTT sont en cours, et sont considérés comme les candidats les plus prometteurs pour un traitement modificateur de la maladie.
QLes signes ophtalmologiques peuvent-ils être utilisés comme biomarqueurs de la maladie de Huntington ?
A
La latence des saccades a montré une fiabilité de test (ICC 0,55–0,87) et une variation de 24 ms/an sur 3 ans a été rapportée. Une équation de régression significative a également été démontrée entre l’épaisseur maculaire rétinienne et le score UHDRS. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir ces mesures comme biomarqueurs cliniques.
