ハンチントン病（Huntington’s disease; HD）は、IT15遺伝子（HTT遺伝子、染色体4p16.3）のCAGリピート伸長を原因とする常染色体優性遺伝の神経変性疾患である。CAGリピートがポリグルタミン鎖となり、変異ハンチンチンタンパク質（mHTT）を生じる。
mHTTは凝集しやすく、転写・翻訳障害、興奮毒性、軸索輸送低下、ミトコンドリア・シナプス機能障害を引き起こし、神経細胞死に至る。線条体の中型有棘ニューロンが早期に脱落し、特徴的な運動過多障害が生じる。
CAGリピート数と表現型の関係を下表に示す。
| CAGリピート数 | 表現型 |
|---|---|
| ≤35回 | 正常 |
| 36〜39回 | 不完全浸透 |
| ≥40 lần | Thâm nhập hoàn toàn (khởi phát) |
Về mặt dịch tễ học, tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 5,7 người trên 100.000 dân ở châu Âu và Bắc Mỹ, 0,4 người ở châu Á và khoảng 2,1 người trên toàn thế giới. Bệnh thường khởi phát ở độ tuổi 40-50, nhưng cũng có thể khởi phát sớm (dưới 21 tuổi) và có liên quan đến di truyền từ cha.
Tổng quan về triệu chứng mắt: các dấu hiệu chính bao gồm bất thường vận nhãn nhanh (saccade), rối loạn vận động theo dõi, bất thường cố định và mỏng võng mạc. Những thay đổi ở mắt có thể xuất hiện từ giai đoạn sớm của bệnh Huntington. Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để, và các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp giảm HTT đang được tiến hành.
Những thay đổi về mắt có thể được phát hiện ở giai đoạn sớm của HD, thậm chí đôi khi ở giai đoạn trước khi khởi phát. Sự bất thường về thời gian tiềm tàng của giật nhãn cầu (saccade) đã được báo cáo như một chỉ số có thể phân biệt bệnh nhân có triệu chứng vận động với bệnh nhân trước khi khởi phát.
Bản thân bệnh nhân HD hiếm khi nhận thấy bất thường về vận động mắt. Các triệu chứng được nhận biết bao gồm:
Bất thường giật nhãn cầu
Rối loạn giật nhãn cầu theo chiều dọc: Rõ rệt hơn so với chiều ngang. Biểu hiện giảm tốc độ, giảm biên độ, kéo dài thời gian tiềm tàng.
Rối loạn khởi phát giật nhãn cầu tự chủ: Khó thực hiện cử động mắt theo yêu cầu. Giật nhãn cầu phản xạ tương đối được bảo tồn.
Phản xạ “bắt giữ thị giác”: Khó ức chế các chuyển động mắt nhanh phản xạ, dẫn đến hiện tượng tương tự phản xạ bắt giữ thị giác.
Rối loạn cố định và theo dõi
Rối loạn cố định: Xuất hiện các dao động bất thường (oscillations) khi tập trung vào một đối tượng.
Rối loạn theo dõi: Không thể theo dõi mượt mà một vật chuyển động. Thay vào đó, xuất hiện các chuyển động mắt giật cục (jerky eye movement) như một sự bù trừ.
Tần suất: Rối loạn cố định và theo dõi mắt gặp ở đa số bệnh nhân HD.
Mỏng võng mạc
Mỏng RNFL phía thái dương: Được báo cáo trong nhiều nghiên cứu OCT. Bệnh nhân HD 62,3 μm so với nhóm đối chứng 69,8 μm (có ý nghĩa thống kê).
Tương quan với thời gian mắc bệnh: Thời gian mắc bệnh càng dài càng có tương quan có ý nghĩa với mỏng RNFL phía thái dương.
Độ dày màng mạch võng mạc vùng hoàng điểm: Một số nghiên cứu chỉ ghi nhận sự giảm đáng kể độ dày màng mạch võng mạc vùng hoàng điểm, trong khi ảnh hưởng đến RNFL khác nhau giữa các nghiên cứu.
Trong một nghiên cứu trên 50 bệnh nhân, 62% có chậm vận nhãn cầu dọc, 56% có giảm biên độ và tầm vận nhãn cầu dọc, và 89% có kéo dài thời gian tiềm tàng.
Bất thường vận nhãn cầu dọc rõ rệt hơn so với ngang. Nghiên cứu xác nhận 89% bệnh nhân có kéo dài thời gian tiềm tàng vận nhãn cầu dọc, và giảm tốc độ, giảm biên độ cũng nổi bật hơn ở hướng dọc so với ngang.
Nguyên nhân của HD là sự mở rộng CAG lặp lại trong gen IT15 (HTT). Di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, với xác suất di truyền cho con là 50%.
Chẩn đoán xác định HD dựa trên xét nghiệm di truyền. Xét nghiệm vận động mắt được sử dụng để đánh giá và theo dõi tiến triển của HD.
Bảng dưới đây tóm tắt các mục đánh giá vận động mắt theo UHDRS.
| Mục đánh giá | Hướng đánh giá |
|---|---|
| Chuyển động mắt theo dõi | Ngang và dọc |
| Khởi động giật mắt (saccade) | Ngang và dọc |
| Tốc độ giật nhãn cầu (saccade) | Ngang và dọc |
Có 6 mục liên quan đến vận động nhãn cầu trong UHDRS. Đánh giá riêng biệt theo hướng ngang và dọc cho từng mục: vận động bám theo nhãn cầu, khởi phát giật nhãn cầu, và tốc độ giật nhãn cầu (mỗi mục có thang điểm 0-4, 5 mức).
Hiện không có thuốc điều chỉnh bệnh cho HD. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng.
Bệnh Huntington gây mất tế bào thần kinh đặc hiệu vùng ở vỏ não và thể vân. Cơ chế bất thường của giật nhãn cầu như sau:
Sự phá hủy có chọn lọc các đường dẫn này giải thích tổng thể các bất thường về khởi động chuyển động mắt nhanh, bất thường chuyển động theo dõi và bất thường cố định mắt.
Về cơ chế mỏng võng mạc, có hai giả thuyết được đề xuất.
Sự kết tụ mHTT gây chết tế bào thần kinh thông qua rối loạn phiên mã/dịch mã, bất thường proteostasis, độc tính kích thích, giảm vận chuyển sợi trục, giảm hỗ trợ yếu tố dinh dưỡng thần kinh, và rối loạn chức năng ty thể/synap. Bệnh lý tế bào hình sao ở thể vân tăng theo cấp độ bệnh lý. Rối loạn chức năng kênh ion Kir4.1 của tế bào hình sao cũng được chứng minh góp phần vào rối loạn chức năng thần kinh ở chuột mô hình HD.
Thời gian tiềm tàng của giật mắt (saccade latency) là một chỉ số khách quan đầy hứa hẹn cho sự tiến triển của bệnh. ICC của kiểm tra và kiểm tra lại là 0,55–0,87 (độ tin cậy trung bình đến cao), và có báo cáo cho thấy nó có thể phân biệt bệnh nhân có triệu chứng vận động với bệnh nhân trước khi khởi phát. Theo dõi trong 3 năm cho thấy thời gian tiềm tàng tăng 24 ms/năm.
Độ dày võng mạc hoàng điểm: Một phương trình hồi quy có ý nghĩa thống kê đã được xác nhận giữa độ dày võng mạc hoàng điểm trung bình và điểm UHDRS. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm để kiểm chứng độ nhạy và độ đặc hiệu.
Korpela S và cộng sự đã báo cáo rằng GFAP (protein axit sợi thần kinh đệm) trong dịch não tủy (CSF) ở bệnh Huntington (HD) hữu ích như một dấu ấn sinh học cho tổn thương tế bào hình sao1). Nồng độ GFAP trong CSF ở nhóm HD biểu hiện (ManHD) là 424 ng/L (SD 253), cao hơn so với nhóm tiền triệu chứng (PreHD) 266 ng/L (SD 92,4) và nhóm đối chứng 208 ng/L (SD 83,7). Mối tương quan mạnh giữa GFAP và cUHDRS (r = −0,77, p < 0,001) đã được xác nhận và vẫn có ý nghĩa sau khi hiệu chỉnh DBS (p = 0,003). Ở người mang gen tiền triệu chứng, tương quan giữa GFAP và nguy cơ khởi phát bệnh trong 5 năm là r = 0,70 (p = 0,008).
NfL (chuỗi nhẹ neurofilament) được coi là dấu ấn sinh học CSF hứa hẹn nhất liên quan đến thời điểm khởi phát và mức độ nghiêm trọng lâm sàng 1). Trong khi đó, CSF Aβ42 được cho là có giá trị hạn chế như một dấu ấn sinh học 1).
Trên mô hình chuột R6/2, các thay đổi siêu cấu trúc của dây thần kinh thị giác bao gồm tách lớp myelin, sợi trục khử myelin không đều và sự hiện diện của thể myelinoid đã được xác nhận bằng kính hiển vi điện tử. Độ dày myelin của dây thần kinh thị giác ở chuột mô hình giảm đáng kể so với chuột hoang dã, cho thấy thoái hóa thần kinh thị giác có thể là một phần của bệnh lý HD.
Các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp giảm HTT (oligonucleotide antisense và im lặng gen) nhằm ức chế sản xuất mHTT đang được tiến hành và được coi là ứng cử viên hứa hẹn nhất cho điều trị sửa đổi bệnh.
Độ trễ của giật mắt (saccade) đã được xác nhận độ tin cậy (ICC 0,55–0,87) và sự thay đổi 24 ms/năm trong 3 năm đã được báo cáo. Mối tương quan hồi quy có ý nghĩa cũng được chỉ ra giữa độ dày võng mạc hoàng điểm và điểm UHDRS. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm để thiết lập nó như một dấu ấn sinh học lâm sàng.
