亨廷顿病的眼部症状

一目了然的要点

1. 亨廷顿病的眼部症状

亨廷顿病（HD）是一种由IT15基因（HTT基因，染色体4p16.3）的CAG重复扩增引起的常染色体显性遗传神经退行性疾病。CAG重复产生多聚谷氨酰胺链，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）的产生。

mHTT易于聚集，引起转录和翻译障碍、兴奋性毒性、轴突运输减少以及线粒体和突触功能障碍，导致神经元死亡。纹状体中型多棘神经元的早期丧失导致特征性的运动过多障碍。

CAG重复次数与表现型的关系如下表所示。

CAG重复次数	表现型
≤35次	正常
36～39次	不完全外显
≥40次	完全外显（发病）

流行病学上，估计在欧洲和北美每10万人中有5.7人，亚洲0.4人，全球约2.1人。通常在40至50岁发病，但也存在21岁以下的青少年发病，与父系遗传有关。

眼部症状概述：扫视异常、追随运动障碍、固视异常和视网膜变薄是主要表现。眼部变化可能在HD早期出现。根本性治疗尚未确立，目前HTT降低疗法的临床试验正在进行中。

Q 亨廷顿病的眼部症状何时出现？

眼部变化可在HD早期阶段观察到，有时甚至在发病前阶段。扫视潜伏期异常已被报道为区分运动症状患者和发病前个体的指标。

2. 主要症状和临床发现

自觉症状

HD患者自身很少意识到眼球运动异常。可能被察觉的症状包括以下内容。

阅读困难：由于眼球运动控制障碍，难以追踪行文。
追踪移动物体困难：由于平滑追踪运动受损，难以追踪移动物体。
有意移动视线困难：由于随意性扫视启动障碍，产生难以将视线转向目标方向的感觉。

临床所见

扫视异常

垂直扫视障碍：比水平方向更明显。表现为速度减慢、幅度减小、潜伏期延长。

随意性扫视启动障碍：难以按指令进行眼球运动。反射性扫视相对保留。

“视觉捕捉”反射：难以抑制反射性扫视，出现类似视觉捕捉反射的现象。

固视与追随运动异常

固视异常：注视目标时出现不规则的摆动（oscillations）。

追随运动障碍：无法平滑地追踪移动物体。代偿性地出现笨拙的冲动性眼球运动（jerky eye movement）。

频率：大多数亨廷顿病患者存在固视和追随运动异常。

视网膜变薄

颞侧RNFL变薄：多项OCT研究报告。亨廷顿病患者62.3μm vs 对照组69.8μm（有显著差异）。

与病程的相关性：病程越长，颞侧RNFL变薄越显著。

黄斑部脉络膜厚度：一些研究仅发现黄斑部脉络膜厚度显著减少，而对RNFL的影响因研究而异。

一项针对50名患者的研究显示，62%的患者出现垂直扫视减慢，56%出现低测量（hypometric）和垂直扫视范围减少，89%出现潜伏期延长。

Q 扫视异常在水平方向和垂直方向哪个受影响更大？

垂直扫视异常比水平扫视更明显。研究证实89%的患者存在垂直扫视潜伏期延长，速度减慢和幅度减少在垂直方向也比水平方向更显著。

3. 原因与风险因素

HD的病因是IT15（HTT）基因的CAG重复序列扩增。遗传方式为常染色体显性遗传，传给后代的概率为50%。

表现促进现象：父方遗传会增加早发型风险。这是因为CAG重复序列在下一代中容易延长。
眼部症状进展的风险因素：病程越长，视网膜变薄越严重。UHDRS评分越高，变薄趋势越明显，但尚未确认统计学显著性。

4. 诊断和检查方法

HD的确诊通过基因检测进行。眼球运动检查用于评估和监测HD的进展。

基因检测：测量IT15基因的CAG重复次数。超过40次可确诊。
UHDRS（统一亨廷顿病评定量表）：包含31个项目、最高124分的综合评定量表。眼球运动评估包括6个项目（水平与垂直方向的平滑追踪、扫视启动、扫视速度），每个项目按0-4分5级评分。
眼电图：客观记录扫视的速度、幅度和潜伏期。评估参数包括视觉引导扫视（潜伏期和幅度）、追踪（相对于目标速度的增益）和固视（波形分析）。
OCT（光学相干断层扫描）：测量视网膜神经纤维层厚度和黄斑区脉络膜厚度。作为潜在的疾病生物标志物正在研究中。
cUHDRS（复合统一亨廷顿病评定量表）：整合运动、认知和功能的复合量表，以单一变量反映疾病进展。
DBS（疾病负担评分）：通过（CAG重复次数−35.5）×年龄计算，是累积HD病理暴露的估计指标。

下表总结了UHDRS眼球运动评估项目。

评估项目	评估方向
眼球追随运动	水平与垂直
扫视启动	水平与垂直
扫视速度	水平和垂直

Q UHDRS中有多少项眼球运动评估项目？

UHDRS中与眼球运动相关的项目有6项。眼球追随运动、扫视启动、扫视速度分别评估水平和垂直方向（各0～4共5级）。

5. 标准治疗方法

目前尚无针对HD的疾病修饰药物。治疗以对症治疗为主。

药物治疗

普利多匹定（pridopidine）：一种多巴胺能稳定剂，90mg/天可能改善眼球追随运动、扫视起始和扫视速度。一项III期随机双盲安慰剂对照试验报告了UHDRS运动症状的改善，眼部症状也确认有统计学显著改善。但需要进一步分析。
GABA-B受体激动剂（巴氯芬）：对于小脑性眼球运动障碍，GABA-B受体激动剂可能非常有效。处方示例：力奥来素片（巴氯芬）5mg，3-6片，分1-3次服用。但上述是针对小脑性眼球运动障碍的描述，是否直接适用于亨廷顿病的眼球运动障碍尚未明确。
棱镜眼镜：当存在眼位依赖性时，考虑用于减轻振动幻视。

6. 病理生理学与详细发病机制

扫视异常的机制

HD引起皮质和纹状体区域特异性神经元丢失。扫视异常的机制如下。

前额叶-尾状核连接减少：该通路参与随意性扫视的启动，但不参与反射性扫视。
上丘的去抑制障碍：前额叶-尾状核通路退化导致通过黑质网状部对上丘进行去抑制的能力下降，从而阻碍随意性扫视。
反射性扫视的保留：顶叶可直接刺激上丘启动反射性扫视，因此反射性扫视相对保留。
额叶眼动区（Brodmann 8区）：驱动对侧的扫视性眼球运动。枕叶眼动区（Brodmann 19区）驱动同侧的平滑追踪运动。

这种选择性通路破坏共同解释了扫视启动异常、追踪运动异常和固视异常。

视网膜变薄的机制

关于视网膜变薄的机制，提出了两种假说。

线粒体运输障碍假说：亨廷顿病表现出与线粒体疾病相似的特征。线粒体运输障碍可能参与视网膜神经元的变性。
髓样小体假说：胶质细胞和视网膜神经元之间交换含有亨廷顿蛋白的髓样小体可能对视网膜损伤有贡献。

全身性病理生理学

mHTT聚集通过转录/翻译障碍、蛋白质稳态异常、兴奋性毒性、轴突运输减少、神经营养因子支持减少以及线粒体/突触功能障碍导致神经元死亡。纹状体的星形胶质细胞增生随病理分级增加而增加。星形胶质细胞Kir4.1离子通道功能障碍也被证明有助于HD模型小鼠的神经功能障碍。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

作为生物标志物的眼部表现

扫视潜伏期作为疾病进展的客观指标具有前景。重测信度ICC为0.55~0.87（中等至高度可靠性），有报告称其可区分运动症状患者和症状前患者。3年随访显示潜伏期每年增加24毫秒。

黄斑视网膜厚度：平均黄斑视网膜厚度与UHDRS评分之间已确认存在统计学上显著的回归方程。但敏感性和特异性的验证仍需进一步研究。

脑脊液生物标志物

Korpela S 等人报道，HD 患者脑脊液中的 GFAP（胶质纤维酸性蛋白）可作为星形胶质细胞损伤的生物标志物 ¹⁾。显性 HD 组（ManHD）的 CSF GFAP 浓度为 424 ng/L（SD 253），高于发病前组（PreHD）的 266 ng/L（SD 92.4）和对照组 208 ng/L（SD 83.7）。GFAP 与 cUHDRS 之间存在强相关性（r = −0.77，p < 0.001），经 DBS 校正后仍显著（p = 0.003）。发病前携带者中 GFAP 与 5 年发病风险的相关性为 r = 0.70（p = 0.008）。

NfL（神经丝轻链）被认为是与发病时间和临床严重程度相关的最有前景的CSF生物标志物¹⁾。而CSF Aβ42作为生物标志物的实用性有限¹⁾。

视神经变性研究

在R6/2小鼠模型中，通过电子显微镜确认了视神经的超微结构变化，包括髓鞘层状分离、不规则脱髓鞘轴突以及髓样小体的存在。模型小鼠的视神经髓鞘厚度与野生型相比显著减少，提示视神经变性可能构成亨廷顿病病理的一部分。

HTT降低疗法

抑制mHTT产生的HTT降低疗法（反义寡核苷酸和基因沉默）的临床试验正在进行中，被认为是疾病修饰治疗最有希望的候选方案。

Q 眼科检查结果能否用作亨廷顿病的生物标志物？

扫视潜伏期已确认检查可靠性（ICC 0.55–0.87），三年内报告了24毫秒/年的变化。黄斑视网膜厚度与UHDRS评分之间也显示出显著的回归方程。然而，作为临床生物标志物的确立仍需进一步研究。

8. 参考文献

Korpela S, Sundblom J, Zetterberg H, Constantinescu R, Svenningsson P, Paucar M, et al. Cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein, in contrast to amyloid beta protein, is associated with disease symptoms in Huntington’s disease. Journal of the neurological sciences. 2024;459:122979. doi:10.1016/j.jns.2024.122979. PMID:38569376.