亨廷頓病的眼部症狀

一目瞭然的要點

1. 亨廷頓病的眼部症狀

亨廷頓病（HD）是一種由IT15基因（HTT基因，染色體4p16.3）的CAG重複擴增引起的體染色體顯性遺傳神經退化性疾病。CAG重複產生多聚麩胺酸鏈，導致突變亨廷頓蛋白（mHTT）的產生。

mHTT易於聚集，引起轉錄和轉譯障礙、興奮性毒性、軸突運輸減少以及粒線體和突觸功能障礙，導致神經元死亡。紋狀體中型多棘神經元的早期喪失導致特徵性的運動過多障礙。

CAG重複次數與表現型的關係如下表所示。

CAG重複次數	表現型
≤35次	正常
36～39次	不完全外顯率
≥40次	完全外顯（發病）

流行病學上，估計在歐洲和北美每10萬人中有5.7人，亞洲0.4人，全球約2.1人。通常在40至50歲發病，但也存在21歲以下的青少年發病，與父系遺傳有關。

眼部症狀概述：掃視異常、追隨運動障礙、固視異常和視網膜變薄是主要表現。眼部變化可能在HD早期出現。根本性治療尚未確立，目前HTT降低療法的臨床試驗正在進行中。

Q 亨廷頓病的眼部症狀何時出現？

眼部變化可在HD早期階段觀察到，有時甚至在發病前階段。掃視潛伏期異常已被報導為區分運動症狀患者和發病前個體的指標。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

HD患者本身很少察覺眼球運動異常。可能被自覺的症狀包括以下內容。

閱讀困難：因眼球運動控制障礙，難以追蹤行文。
追蹤移動物體困難：因平滑追蹤運動受損，難以追蹤移動物體。
有意移動視線困難：因隨意性掃視啟動障礙，產生難以將視線轉向目標方向的感覺。

臨床所見

掃視異常

垂直掃視障礙：比水平方向更顯著。表現為速度減慢、幅度減少、潛伏期延長。

隨意性掃視啟動障礙：難以按指令進行眼球運動。反射性掃視相對保留。

「視覺捕捉」反射：難以抑制反射性掃視，出現類似視覺捕捉反射的現象。

固視與追隨運動異常

固視異常：注視目標時出現不規則的擺動（oscillations）。

追隨運動障礙：無法平滑地追蹤移動物體。代償性地出現笨拙的衝動性眼球運動（jerky eye movement）。

頻率：大多數亨廷頓病患者存在固視和追隨運動異常。

視網膜變薄

顳側RNFL變薄：多項OCT研究報告。亨廷頓病患者62.3μm vs 對照組69.8μm（有顯著差異）。

與病程的相關性：病程越長，顳側RNFL變薄越顯著。

黃斑部脈絡膜厚度：部分研究僅發現黃斑部脈絡膜厚度顯著減少，而對RNFL的影響因研究而異。

一項針對50名患者的研究顯示，62%出現垂直眼跳減慢，56%出現低測量（hypometric）及垂直眼跳範圍減少，89%出現潛伏期延長。

Q 眼跳異常在水平與垂直方向中，哪個受影響較大？

垂直眼跳異常比水平眼跳更顯著。研究證實89%的患者有垂直眼跳潛伏期延長，速度減慢和幅度減少在垂直方向也比水平方向更明顯。

3. 原因與風險因素

HD的病因是IT15（HTT）基因的CAG重複序列擴增。遺傳方式為體染色體顯性遺傳，傳給後代的機率為50%。

表現促進現象：父方遺傳會增加早發型風險。這是因為CAG重複序列在下一代中容易延長。
眼部症狀進展的風險因子：病程越長，視網膜變薄越嚴重。UHDRS分數越高，變薄趨勢越明顯，但尚未確認統計顯著性。

4. 診斷與檢查方法

HD的確診透過基因檢測進行。眼球運動檢查用於評估和監測HD的進展。

基因檢測：測量IT15基因的CAG重複次數。超過40次可確診。
UHDRS（統一亨廷頓病評定量表）：包含31個項目、最高124分的綜合評定量表。眼球運動評估包括6個項目（水平與垂直方向的平滑追蹤、掃視啟動、掃視速度），每個項目按0-4分5級評分。
眼電圖：客觀記錄掃視的速度、幅度和潛伏期。評估參數包括視覺引導掃視（潛伏期和幅度）、追蹤（相對於目標速度的增益）和固視（波形分析）。
OCT（光學同調斷層掃描）：測量視網膜神經纖維層厚度和黃斑區脈絡膜厚度。作為潛在的疾病生物標誌物正在研究中。
cUHDRS（複合統一亨廷頓病評定量表）：整合運動、認知和功能的複合量表，以單一變數反映疾病進展。
DBS（疾病負擔評分）：通過（CAG重複次數−35.5）×年齡計算，是累積HD病理暴露的估計指標。

下表總結了UHDRS眼球運動評估項目。

評估項目	評估方向
眼球追隨運動	水平與垂直
掃視啟動	水平與垂直
掃視速度	水平和垂直

Q UHDRS中有多少項眼球運動評估項目？

UHDRS中與眼球運動相關的項目有6項。眼球追隨運動、掃視啟動、掃視速度分別評估水平和垂直方向（各0～4共5級）。

5. 標準治療方法

目前尚無針對HD的疾病修飾藥物。治療以症狀治療為主。

藥物治療

普利多匹定（pridopidine）：一種多巴胺能穩定劑，90mg/天可能改善眼球追隨運動、掃視起始和掃視速度。一項第三期隨機雙盲安慰劑對照試驗報告了UHDRS運動症狀的改善，眼部症狀也確認有統計學顯著改善。但需要進一步分析。
GABA-B受體激動劑（巴氯芬）：對於小腦性眼球運動障礙，GABA-B受體激動劑可能非常有效。處方範例：力奧來素錠（巴氯芬）5mg，3-6錠，分1-3次服用。但上述是針對小腦性眼球運動障礙的描述，是否直接適用於亨廷頓病的眼球運動障礙尚未明確。
稜鏡眼鏡：當存在眼位依賴性時，考慮用於減輕振動幻視。

6. 病理生理學與詳細發病機制

掃視異常的機制

HD引起皮質和紋狀體區域特異性神經元脫落。掃視異常的機制如下。

前額葉-尾狀核連接減少：該路徑參與隨意性掃視的啟動，但不參與反射性掃視。
上丘的去抑制障礙：前額葉-尾狀核路徑退化導致通過黑質網狀部對上丘進行去抑制的能力下降，從而阻礙隨意性掃視。
反射性掃視的保留：頂葉可直接刺激上丘啟動反射性掃視，因此反射性掃視相對保留。
額葉眼動區（Brodmann 8區）：驅動對側的跳視性眼球運動。枕葉眼動區（Brodmann 19區）驅動同側的平滑追蹤運動。

這種選擇性路徑破壞共同解釋了跳視啟動異常、追蹤運動異常和固視異常。

視網膜變薄的機制

關於視網膜變薄的機制，提出了兩種假說。

粒線體運輸障礙假說：亨廷頓病表現出與粒線體疾病相似的特徵。粒線體運輸障礙可能參與視網膜神經元的變性。
髓樣小體假說：神經膠質細胞和視網膜神經元之間交換含有亨廷頓蛋白的髓樣小體可能對視網膜損傷有貢獻。

全身性病理生理學

mHTT聚集通過轉錄/轉譯障礙、蛋白質穩態異常、興奮性毒性、軸突運輸減少、神經營養因子支持減少以及粒線體/突觸功能障礙導致神經元死亡。紋狀體的星狀膠質細胞增生隨病理分級增加而增加。星狀膠質細胞Kir4.1離子通道功能障礙也被證明有助於HD模型小鼠的神經功能障礙。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

作為生物標誌物的眼部表現

掃視潛伏期作為疾病進展的客觀指標具有前景。重測信度ICC為0.55~0.87（中等至高度可靠性），有報告稱其可區分運動症狀患者和症狀前患者。3年追蹤顯示潛伏期每年增加24毫秒。

黃斑視網膜厚度：平均黃斑視網膜厚度與UHDRS評分之間已確認存在統計學上顯著的迴歸方程式。但敏感度與特異度的驗證仍需進一步研究。

腦脊液生物標誌物

Korpela S 等人報告，HD 患者腦脊液中的 GFAP（膠質纖維酸性蛋白）可作為星狀細胞損傷的生物標誌物 ¹⁾。顯性 HD 組（ManHD）的 CSF GFAP 濃度為 424 ng/L（SD 253），高於發病前組（PreHD）的 266 ng/L（SD 92.4）和對照組 208 ng/L（SD 83.7）。GFAP 與 cUHDRS 之間存在強相關性（r = −0.77，p < 0.001），經 DBS 校正後仍顯著（p = 0.003）。發病前攜帶者中 GFAP 與 5 年發病風險的相關性為 r = 0.70（p = 0.008）。

NfL（神經絲輕鏈）被認為是與發病時間和臨床嚴重程度相關的最有前景的CSF生物標誌物¹⁾。而CSF Aβ42作為生物標誌物的實用性有限¹⁾。

視神經變性研究

在R6/2小鼠模型中，透過電子顯微鏡確認了視神經的超微結構變化，包括髓鞘層狀分離、不規則脫髓鞘軸突以及髓樣小體的存在。模型小鼠的視神經髓鞘厚度與野生型相比顯著減少，提示視神經變性可能構成亨廷頓病病理的一部分。

HTT降低療法

抑制mHTT產生的HTT降低療法（反義寡核苷酸和基因沉默）的臨床試驗正在進行中，被認為是疾病修飾治療最有希望的候選方案。

Q 眼科檢查結果能否用作亨廷頓病的生物標誌物？

掃視潛伏期已確認檢查可靠性（ICC 0.55–0.87），三年內報告了24毫秒/年的變化。黃斑視網膜厚度與UHDRS評分之間也顯示出顯著的回歸方程式。然而，作為臨床生物標誌物的確立仍需進一步研究。

8. 參考文獻

Korpela S, Sundblom J, Zetterberg H, Constantinescu R, Svenningsson P, Paucar M, et al. Cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein, in contrast to amyloid beta protein, is associated with disease symptoms in Huntington’s disease. Journal of the neurological sciences. 2024;459:122979. doi:10.1016/j.jns.2024.122979. PMID:38569376.