固視異常
肌萎縮性側索硬化症的神經眼科徵候
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 肌萎縮性側索硬化症的神經眼科徵象
Section titled “1. 肌萎縮性側索硬化症的神經眼科徵象”肌萎縮性側索硬化症（ALS）是一種進行性神經退化性疾病，選擇性侵犯脊髓、腦幹和大腦皮質的上運動神經元（UMN）和下運動神經元（LMN）。表現為隨意肌無力、萎縮、肌束顫動、構音障礙和吞嚥困難，最終因呼吸衰竭死亡。
發生率約為每年每10萬15歲以上人口2-3例，歐洲也有類似報告7)。盛行率在白人、男性和60歲以上族群中最高。男性風險為女性的1.2-1.5倍。散發性ALS平均發病年齡為62歲（高峰：58-63歲）4)，家族性ALS顯著較年輕，為47-52歲4)。
ALS臨床分為四種亞型。
- 原發性側索硬化症：僅上運動神經元受損
- 肢體發病型ALS：典型類型，上運動神經元和下運動神經元均受損
- 進行性肌萎縮症：純下運動神經元型
- 球麻痺發病型ALS：症狀始於腦幹，球麻痺、構音障礙和吞嚥困難先於其他症狀出現
神經眼科意義
Section titled “神經眼科意義”眼科表現可在ALS的任何階段出現，但支配眼外肌的動眼神經核、滑車神經核和外展神經核通常直到疾病晚期才受影響。然而，負責固視控制、平滑追蹤和掃視的腦幹網絡受影響會導致各種眼球運動異常。前部視路（視網膜和視路）的變化也有報導，因此神經眼科評估是ALS管理的重要方面。
Q
ALS會引起眼部症狀嗎？
A
外眼肌運動神經元往往在晚期才受影響，但方波跳動、平滑追蹤障礙和掃視異常可能在相對早期出現。C9orf72突變患者的視網膜內核層變化可透過OCT檢測，顯示前部視路也可能受影響。
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”ALS的初始症狀可出現在身體的任何部位。
- 肌無力和肌萎縮：通常從四肢遠端開始。
- 肌束顫動：肌肉抽動的感覺
- 構音障礙與吞嚥困難：球麻痺發病型中的初發症狀
- 呼吸困難：在進展期出現，最終導致呼吸衰竭
- 振動幻視：視野晃動的感覺。在FEWDON-MND（以指伸肌無力和下向眼震為特徵的運動神經元疾病）患者中有報導2)
臨床所見（眼球運動異常）
Section titled “臨床所見（眼球運動異常）”平滑追蹤眼動異常
下向性眼震（downbeat nystagmus）：被報告為FEWDON-MND的特徵性表現。截至2025年，已報告14例FEWDON-MND，發病年齡中位數24.5歲（IQR 18.5~36.8歲），女性居多（男:女 = 4:10）2)。病程緩慢進展，呼吸障礙罕見。
此外，在ALS伴舞蹈症（chorea）的綜述中，21例中有4例報告了眼球運動障礙8)。
臨床所見（前部視路的變化）
Section titled “臨床所見（前部視路的變化）”已有報告指出ALS疾病過程中前部視路（視網膜、視路）受累。
- OCT及組織病理學研究：在攜帶C9orf72突變的ALS患者視網膜內核層（inner nuclear layer）中發現了特異性沉積物
- 神經纖維層（nerve fiber layer）的軸索變性：在其他ALS患者中有報告
- 有研究指出，對比敏感度下降可能與前部視路變化相關。
Q
方波跳動（SWJ）是什麼症狀？
A
方波跳動是固視過程中出現的短暫水平共軛掃視（<2°），眼睛會瞬間偏移然後迅速恢復。其病因被認為是小腦蚓部或全停神經元（掃視抑制神經元）功能障礙。患者很少自覺，但可能導致固視不穩定。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”- SOD1基因突變：編碼銅/鋅超氧化物歧化酶，是家族性ALS最常見的病因（尤其在日本）。導致錯誤折疊蛋白的胞質聚集和蛋白質降解障礙。日本最常見的FALS突變之一SOD1 p.L127S突變的特點是男性優勢（男:女=12:3）、發病年齡28-79歲、低外顯率3)。
- SOD1 G41D突變：發病年齡13-63歲，存活期從數月至28年，表現型多樣性大6)
- C9orf72基因突變：兼具功能喪失和毒性功能獲得突變的特點。是家族性ALS的主要原因，也參與ALS合併MS和NMOSD的病例
- DYNC1H1突變：動力蛋白重鏈基因突變可能參與ALS-FTD譜系7)
粒線體相關因素
Section titled “粒線體相關因素”有報告指出MT-ND6基因突變（m.14484T>C）與ALS合併的病例，其中早發性（36歲）ALS與LHON（Leber遺傳性視神經病變）相關突變共存4)。粒線體DNA缺失在散發性ALS患者中比健康對照組更常見4)。
主要風險因素
Section titled “主要風險因素”- 高齡（發病高峰：60多歲）
- 男性（是女性的1.2～1.5倍）
- 白人
- 家族史（家族性ALS約佔所有患者的5%～10%，通常為體染色體顯性遺傳）
- 自律神經功能障礙：ALS的獨立進展因子，與更快速的功能下降和較短的存活期相關1)
Q
家族性ALS和散發性ALS有什麼區別？
A
家族性ALS約佔所有ALS患者的5-10%，由SOD1、C9orf72等基因突變引起，發病年齡在47-52歲，比散發性（62歲）更年輕。其餘90-95%為散發性ALS，被認為與環境因素和複雜因素有關，但細節尚未闡明。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”ALS主要依靠臨床診斷。目前尚未確立特異性生物標誌物，排除其他疾病很重要。
| 標準名稱 | 概要 |
|---|---|
| El Escorial標準 | 一個部位進行性UMN+LMN徵象，或兩個以上部位LMN徵象。需排除其他疾病。 |
| Awaji標準 | El Escorial標準的修訂版。重視EMG發現。 |
| Gold Coast標準 | 最新診斷標準。可實現更全面的診斷4) |
神經生理學檢查
Section titled “神經生理學檢查”**肌電圖（EMG）**是ALS診斷中最重要的輔助檢查。
- 急性去神經支配表現：纖維顫動電位、正銳波
- 慢性去神經支配/再支配表現：大振幅、長持續時間的複雜運動單位電位（MUAPs）
- 束顫（fasciculations）
- 神經傳導速度檢查：感覺反應保留，運動波幅正常或降低
FEWDON-MND的電診斷中，橈神經CMAP波幅降低是特徵性表現，針極肌電圖在所有病例中均可見慢性運動軸索喪失的表現（大波幅、長時程MUAP，募集減少）。活動性去神經（正銳波、纖顫電位）罕見至輕度2)。
- MRI：用於排除其他診斷。T2/FLAIR影像上皮質脊髓束（CST）高信號被認為是上運動神經元變性的相關表現
- 多重分形（MF）分析：有研究利用額葉灰質的MF指標，以98%的準確率將ALS-中心凹視網膜厚度+組（有高信號：21例，年齡52.1±11.3歲）與ALS-中心凹視網膜厚度-組（無高信號：27例，年齡58.9±8.7歲）進行分類9)
- 光學同調斷層掃描（OCT）：可檢測視網膜內核層沉積物和神經纖維層變化。有助於監測前視路變化。
ALS需與以下疾病進行鑑別。
- 重症肌無力：神經肌肉接合處疾病。透過疲勞性肌無力和重複神經刺激試驗鑑別。
- 周邊神經病變：常伴隨感覺障礙，透過肌電圖鑑別。
- 多灶性運動神經病變：GM1抗體陽性，傳導阻滯。
- 甲狀腺功能亢進症：透過甲狀腺功能檢查鑑別
- 多發性硬化症（MS）：報告33例ALS與MS合併病例（1986–2023年）。女性佔優勢（25/33例）。MS平均發病年齡41歲，ALS平均發病年齡52歲1)。快速進展的運動和延髓症狀是MS合併的警示信號
- NMOSD（視神經脊髓炎譜系疾病）：ALS合併NMOSD極為罕見（報告3例）。透過AQP4抗體陽性鑑別5)
- FOSMN（臉部發作感覺運動神經元病）：瞬目反射檢查有助於與ALS鑑別。FOSMN早期特徵為R2成分延遲或缺失
- FEWDON-MND：指伸肌無力+下向性眼震。還需與SMA鑑別
- 亨廷頓病（HD）合併ALS：患病率為每10億人2–6例。HTT基因CAG重複擴增最常見8)
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無治癒ALS的方法。管理目標是延緩功能衰退、緩解症狀和維持生活品質。
疾病修飾藥物
Section titled “疾病修飾藥物”以下列出主要的疾病修飾藥物。
| 藥物名稱 | 作用機制 | 效果 |
|---|---|---|
| 利魯唑 | 抑制麩胺酸釋放 | 延長約3個月的存活期 |
| 依達拉奉 | 清除自由基、減輕氧化壓力 | 延緩功能衰退 |
利魯唑的標準劑量為50 mg，每日兩次（bid）1)。
併發症的藥物治療
Section titled “併發症的藥物治療”- ALS合併舞蹈症病例：有病例報告指出，氟哌啶醇（2 mg 每日三次）合併利魯唑（50 mg 每日兩次）可減少不自主運動的頻率8)
- 合併粒線體疾病的ALS：已有報告指出使用能量補充、維生素補充（雞尾酒療法）合併Riluzole的治療組合4)
- FEWDON-MND：目前尚無特異性治療方法2)
多職種團隊管理
Section titled “多職種團隊管理”ALS的綜合管理需要多學科團隊的方法。
- 呼吸管理：非侵襲性正壓通氣（NPPV）、氣管切開和機械通氣的適應症判斷
- 營養管理：針對吞嚥困難的管灌（PEG）導入
- 溝通支持：輔助替代溝通（AAC）設備的導入
- 眼科評估：定期多學科評估對於處理疾病過程中的眼部障礙很重要
存活時間通常為診斷後2至5年。5年存活率約20%，10年存活率約10%，20年以上存活率約5%。不良預後因子包括球麻痺發病型、高齡發病及早期呼吸肌障礙。FEWDON-MND進展緩慢，呼吸障礙罕見，預後優於ALS 2)。
Q
目前是否有針對ALS的根治性療法？
A
目前尚無根治性療法。利魯唑是唯一已確立的疾病修飾藥物，據報導可延長約3個月的存活期。依達拉奉已被證明可延緩功能下降。針對SOD1突變的反義寡核苷酸等新療法正處於研究開發階段（參見7. 最新研究與未來展望：研究階段報告）。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”蛋白質處理障礙
Section titled “蛋白質處理障礙”- SOD1突變：導致錯誤折疊蛋白質的聚集與細胞質內蓄積，造成蛋白質分解障礙
- SOD1 p.L127S突變的病理所見：以下運動神經元喪失為主，輕度上運動神經元受累。特徵性表現為聚集性玻璃樣包涵體（CHIs），由神經絲和腫脹的粒線體構成（電子顯微鏡下）。泛素、p62和SOD1陽性3)。後索、Clarke核和脊髓小腦徑也出現退化3)
- TDP-43陽性包涵體：在ALS-MS合併病例的解剖中，運動皮質和脊髓中已確認1)
RNA處理障礙
Section titled “RNA處理障礙”RNA結合蛋白（如TDP-43、FUS等）的核外移行與細胞質內包涵體形成是ALS的主要病理機制。FUS突變已在ALS-MS合併病例中報告1)。C9orf72突變中，功能喪失與毒性功能獲得（RNA foci形成及二肽重複蛋白產生）兩種機制均參與病理過程。
粒線體功能障礙
Section titled “粒線體功能障礙”Wu等人（2025）報告了一名攜帶MT-ND6基因突變（m.14484T>C）的年輕發病ALS患者（36歲女性）4)。肌肉活檢顯示約30–50%的肌纖維出現束狀萎縮，電子顯微鏡證實粒線體增生和腫脹。這表明粒線體呼吸鏈複合體I的功能障礙可能與ALS的發病機制有關。
眼球運動障礙的機轉
Section titled “眼球運動障礙的機轉”眼外肌運動神經元（動眼神經核、滑車神經核、外展神經核）通常保留至疾病晚期。推測以下機轉導致眼球運動異常。
- 延髓發病型ALS的腦幹病理：更廣泛的腦幹病理→腦幹眼球運動網絡損傷→出現眼部症狀
- 方波跳動：小腦蚓部或全停神經元功能障礙被認為是主要機轉。
灰質變異模式的多樣性
Section titled “灰質變異模式的多樣性”Rajagopalan & Pioro（2024）透過多重分形分析顯示，ALS-中心凹視網膜厚度+組（有皮質脊髓束T2高信號）與ALS-中心凹視網膜厚度-組存在不同的灰質變性模式9)。ALS-中心凹視網膜厚度+組中，額葉的MF變性模式顯著，而ALS-中心凹視網膜厚度-組則提示皮質（神經元病）或脊髓（遠端軸索病）層級的變性。傳統的VBM和皮質厚度分析未檢測到顯著差異。
血腦屏障破壞與自體免疫機制
Section titled “血腦屏障破壞與自體免疫機制”在ALS患者中，觀察到血腦屏障（BBB）和血脊髓屏障受損，以及免疫球蛋白G在脊髓實質中積聚。有報告指出BBB破壞可能成為NMOSD發病的誘因5)。作為ALS和MS的合併機制，提出了退化過程與發炎過程共存→活性氧物種和一氧化氮產生級聯→細胞死亡和凋亡的機制1)。也有研究暗示HLA-B*18:01A抗原可能參與神經發炎和神經退化的激活1)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”針對SOD1突變的治療藥物開發
Section titled “針對SOD1突變的治療藥物開發”Inoue等人（2025）詳細描述了SOD1 p.L127S突變家族性ALS患者的病理特徵，並強調了針對SOD1突變的標靶治療藥物（如反義寡核苷酸ASO）開發的重要性3)。透過早期基因診斷進行早期治療介入可能是改善預後的關鍵。
FEWDON-MND作為疾病實體的確立
Section titled “FEWDON-MND作為疾病實體的確立”Theuriet等人（2025）詳細報告了14例FEWDON-MND患者的電生理特徵2)。病理生理學尚不清楚，但遺傳原因被認為可能性最大，C9orf72、SOD1和ALS基因面板檢測均為陰性。所有3例患者均觀察到CK值輕度升高（280–748 UI/L），作為一種新疾病實體的認識正在加深。
ALS與MS合併機制的闡明
Section titled “ALS與MS合併機制的闡明”Aljthalin等人（2024）系統回顧了1986年至2023年的33例ALS-MS合併病例1)。他們指出C9orf72突變可能成為兩種疾病之間的橋樑因子，並且HLA-B*18:01A抗原可能同時激活神經炎症和神經退化。自主神經功能障礙作為ALS進展的獨立預測因子受到關注。
粒線體基因與ALS的關聯
Section titled “粒線體基因與ALS的關聯”Wu等人（2025）詳細報告了一例ALS合併LHON相關粒線體突變（m.14484T>C）的病例，並顯示一項700例歐洲人的研究發現粒線體DNA單倍群與ALS無顯著關聯4)。編碼粒線體蛋白的基因（如CHCHD10突變）可能參與FTD-ALS譜系的研究仍在繼續。
多重碎形分析的影像生物標記
Section titled “多重碎形分析的影像生物標記”Rajagopalan和Pioro（2024）表明，透過額葉灰質的多重碎形（MF）分析，可以以98%的準確率將對照組、ALS-中心凹厚度+和ALS-中心凹厚度-三組進行分類9)。MF指標捕捉到了傳統VBM或皮質厚度分析無法檢測到的差異，有望作為新的生物標記使用。
DYNC1H1突變與ALS-FTD譜系
Section titled “DYNC1H1突變與ALS-FTD譜系”Mentis等人（2022）首次在ALS患者中鑑定出DYNC1H1基因的p.Q1369R突變7)。編碼細胞質動力蛋白重鏈的DYNC1H1參與逆行軸突運輸、神經元遷移和蛋白質回收。他們提出，增加該蛋白質穩定性的突變可能與ALS-FTD譜系有關。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”-
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