근위축성 측삭경화증의 신경안과적 징후

한눈에 보는 포인트

근위축성 측삭경화증(ALS)은 상위 및 하위 운동 뉴런을 침범하는 진행성 신경퇴행성 질환으로, 연간 발병률은 10만 명당 약 2~3명입니다.
외안근 운동 뉴런은 일반적으로 질병의 매우 후기까지 보존되지만, 방형파 점프, 추적 안구 운동 장애, 단속운동 이상 등의 안구 운동 장애가 관찰됩니다.
구마비 발병형 ALS는 척수 발병형에 비해 안구 운동 이상을 더 높은 비율로 나타냅니다.
C9orf72 변이를 가진 ALS 환자에서 망막 내핵층에 특이적인 침착물이 보고되었으며, OCT로 검출 가능합니다.
릴루졸(글루타메이트 방출 억제제)은 유일하게 확립된 질병 조절 약물로, 약 3개월의 생존 기간 연장 효과가 있습니다.
평균 생존 기간은 진단 후 2~5년이며, 5년 생존율은 약 20%이고, 예후는 유형, 발병 연령, 호흡 기능에 따라 달라집니다.

1. 근위축성측삭경화증의 신경안과적 징후

근위축성측삭경화증(ALS)은 척수, 뇌간, 대뇌피질의 상위운동신경원(UMN)과 하위운동신경원(LMN)을 선택적으로 침범하는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 수의근의 근력 약화, 위축, 근섬유다발수축, 구음장애, 연하장애를 보이며, 결국 호흡부전으로 사망에 이릅니다.

역학

발병률은 15세 이상 인구 10만 명당 연간 약 2~~3명이며, 유럽에서도 유사한 빈도가 보고되었습니다⁷⁾. 유병률은 백인, 남성, 60세 이상에서 가장 높습니다. 남성은 여성보다 1.2~~1.5배 높은 위험을 가집니다. 평균 발병 연령은 산발성 ALS에서 62세(최고: 58~~63세)⁴⁾, 가족성 ALS에서는 47~~52세로 유의하게 젊습니다⁴⁾.

병형 분류

ALS는 임상적으로 4가지 병형으로 분류됩니다.

원발성 측삭 경화증: UMN만 손상됨
사지 발병형 ALS: UMN + LMN이 모두 손상되는 전형적 유형
진행성 근위축증: 순수 LMN형
구마비 발병형 ALS: 뇌간에서 증상이 시작되며 구마비, 구음장애, 연하장애가 선행함

신경안과적 의의

안과적 소견은 ALS의 모든 단계에서 나타날 수 있지만, 외안근을 지배하는 동안신경핵, 활차신경핵, 외전신경핵은 일반적으로 질병의 매우 후기까지 보존됩니다. 반면, 고정 제어, 따라보기 안구운동, 단속운동에 관여하는 뇌간 네트워크가 침범되면서 다양한 안구운동 이상이 발생합니다. 전방 시각 경로(망막 및 시각로)의 변화도 보고되었으며, 신경안과적 평가는 ALS 관리의 중요한 측면입니다.

Q ALS가 눈 증상을 유발할 수 있나요?

외안근 운동 뉴런은 후기까지 보존되는 경향이 있지만, 사각파 점프, 따라잡기 안구 운동 장애, 단속운동 이상 등은 비교적 초기부터 나타날 수 있습니다. C9orf72 변이가 있는 환자에서는 OCT로 망막 내핵층의 변화가 감지될 수 있어 전방 시각 경로의 침범도 보고되었습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

ALS의 초기 증상은 신체 어느 부위에서나 나타날 수 있습니다.

근력 약화 및 근위축: 주로 사지 원위부에서 시작됩니다.
근섬유다발수축: 근육이 파르르 떨리는 자각
구음장애 및 연하장애: 구마비 발병형에서 초발 증상
호흡곤란: 진행기에 나타나며 최종적으로 호흡부전에 이름
진동시: 시야가 흔들리는 느낌. FEWDON-MND(손가락 신전근 약화와 하향 안진을 특징으로 하는 운동신경원 질환) 환자에서 보고됨²⁾

임상 소견(안구운동 이상)

고정 이상

사각파 저크(square-wave jerks): 주시 중 발생하는 짧은 수평 공동 단속운동(<2°). 소뇌 충부 또는 전멸 뉴런(omnipause neuron) 기능 장애가 원인으로 간주됩니다. 파킨슨병, PSP, 소뇌 실조, MS 등 다른 질환에서도 나타납니다.

단속운동 저측정(hypometria): 목표에 도달하지 못하는 단속운동.

추적 안구 운동 이상

톱니바퀴 추적 운동(cogwheeling): 부드러운 추적이 중단되어 톱니바퀴 모양이 됩니다.

단속운동 측정 이상(dysmetria): 과소 또는 과대 교정 단속운동을 동반합니다.

구마비 발병형 ALS에서는 척수 발병형보다 비정상적인 추적 안구 운동 및 단속운동 측정 이상이 더 흔합니다.

하향 안진(downbeat nystagmus) : FEWDON-MND의 특징적 소견으로 보고됨. 2025년 기준 FEWDON-MND는 14예가 보고되었으며, 발병 연령 중앙값 24.5세(IQR 18.5~36.8세), 여성 우세(남:녀 = 4:10)²⁾. 완만하게 진행하는 경과를 보이며, 호흡 장애는 드물다.

또한, 무도병을 동반한 ALS(ALS with chorea) 리뷰 21예 중 4예에서 안구 운동 장애가 보고됨⁸⁾.

임상 소견(전방 시각 경로의 변화)

ALS 질환 과정에서 전방 시각 경로(망막, 시각 경로)의 침범이 보고됨.

OCT 및 조직병리학 연구 : C9orf72 변이를 가진 ALS 환자의 망막 내핵층(inner nuclear layer)에 특이적 침착물이 확인됨
신경섬유층(nerve fiber layer)의 축삭 변성 : 다른 ALS 환자에서 보고됨
대비 감도 저하가 전방 시각 경로 변화와 상관관계가 있을 가능성이 시사되었습니다.

Q 구형파 저크(SWJ)는 어떤 증상입니까?

구형파 저크는 주시 중에 발생하는 짧은 수평 공동 단속운동(<2°)으로, 눈이 잠시 벗어났다가 즉시 돌아오는 현상입니다. 소뇌 충부 또는 전멸 뉴런(단속운동 억제 뉴런)의 기능 장애가 원인으로 여겨집니다. 환자가 자각하는 경우는 드물지만, 주시 불안정의 원인이 될 수 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 요인

SOD1 유전자 돌연변이: 구리/아연 초과산화물 불균등화효소를 코딩하며, 가족성 ALS의 가장 흔한 원인(특히 일본에서 많음). 잘못 접힌 단백질의 세포질 내 응집과 단백질 분해 장애를 유발합니다. 일본에서 가장 흔한 FALS 돌연변이 중 하나인 SOD1 p.L127S 돌연변이는 남성 우세(남:녀=12:3), 발병 연령 28~79세, 낮은 침투율이 특징입니다³⁾.
SOD1 G41D 변이: 발병 연령 13~~63세, 생존 기간 수개월~~28년으로 표현형 다양성이 큼⁶⁾
C9orf72 유전자 변이: 기능 상실 변이와 독성 기능 획득 변이가 모두 특징. 가족성 ALS의 주요 원인이며, ALS와 MS·NMOSD가 동반된 사례에도 관여
DYNC1H1 변이: 다이닌 중쇄 유전자 변이가 ALS-FTD 스펙트럼에 관여할 가능성이 있음⁷⁾

미토콘드리아 관련 인자

MT-ND6 유전자 변이(m.14484T>C)가 ALS와 동반된 증례가 보고되었으며, 조기 발병(36세) ALS에 LHON(레베르 유전성 시신경병증) 관련 변이가 공존함⁴⁾. 미토콘드리아 DNA 결실은 산발성 ALS 환자에서 건강한 대조군보다 더 많은 것으로 나타남⁴⁾.

주요 위험 인자

고령 (발병 최고 연령: 60대)
남성 (여성보다 1.2~1.5배 많음)
백인
가족력 (가족성 ALS는 전체 환자의 약 5~10%를 차지하며, 보통 상염색체 우성 유전)
자율신경 기능 장애: ALS의 독립적인 진행 인자로, 더 빠른 기능 저하 및 짧은 생존과 관련됨¹⁾

Q 가족성 ALS와 산발성 ALS의 차이점은 무엇입니까?

가족성 ALS는 전체 ALS 환자의 약 5~~10%를 차지하며, SOD1, C9orf72 등의 유전자 돌연변이가 원인이고 발병 연령이 47~~52세로 산발성(62세)보다 젊은 경향이 있습니다. 나머지 90~95%는 산발성 ALS이며, 환경 요인과 복합적 요인이 관여하는 것으로 생각되지만 자세한 내용은 밝혀지지 않았습니다.

4. 진단 및 검사 방법

ALS는 주로 임상 진단에 의존합니다. 특이적인 바이오마커는 현재 확립되어 있지 않으며, 다른 질환의 배제가 중요합니다.

진단 기준

기준명	개요
El Escorial 기준	한 부위에서 진행성 UMN+LMN 징후, 또는 두 부위 이상에서 LMN 징후. 다른 질환 배제 필요.
Awaji 기준	El Escorial 기준의 개정판. EMG 소견 중시.
Gold Coast 기준	최신 진단 기준. 보다 포괄적인 진단을 가능하게 함⁴⁾

신경생리학적 검사

**근전도(EMG)**는 ALS 진단에서 가장 중요한 보조 검사입니다.

급성 탈신경 소견: 섬유전위(fibrillations), 양성 예파(positive sharp waves)
만성 탈신경/재지배 소견: 큰 진폭, 긴 지속 시간의 복합 운동단위전위(MUAPs)
근섬유다발수축 (fasciculations)
신경전도속도 검사: 감각 반응 보존, 운동 진폭 정상 또는 감소

FEWDON-MND의 전기진단에서 요골신경의 CMAP 진폭 감소가 특징적이며, 침근전도에서 만성 운동축삭 소실 소견(큰 진폭·긴 지속시간의 MUAP, 모집 감소)이 모든 예에서 관찰됩니다. 활동성 탈신경(양성 예파, 세동전위)은 드물거나 경미합니다²⁾.

영상 검사

MRI: 다른 진단을 배제하기 위해 사용. T2/FLAIR 영상에서 피질척수로(CST) 고신호는 상위운동신경세포 변성의 상관 소견으로 주목됨
다중 프랙탈(MF) 분석: 전두엽 회백질의 MF 지표를 통해 ALS-중심와 망막 두께+군(고신호 있음: 21예, 연령 52.1±11.3세)과 ALS-중심와 망막 두께-군(고신호 없음: 27예, 연령 58.9±8.7세)을 98% 정확도로 분류할 수 있다는 연구가 있습니다⁹⁾
광간섭단층촬영(OCT): 망막 내핵층의 침착물과 신경섬유층 변화를 검출할 수 있습니다. 전방 시각 경로 변화 모니터링에 유용합니다.

감별 진단

ALS는 다음 질환과의 감별이 중요합니다.

중증 근무력증: 신경근 접합부 질환. 피로성 근력 약화와 반복 자극 검사로 감별합니다.
말초 신경병증: 감각 장애를 동반하는 경우가 많으며, 근전도 검사로 감별합니다.
다초점 운동 신경병증: GM1 항체 양성, 전도 차단.
갑상선기능항진증: 갑상선 기능 검사로 감별
다발성 경화증(MS): ALS와 MS 동반 사례 33건 보고(1986~2023년). 여성 우세(25/33건). MS 평균 발병 연령 41세, ALS 평균 발병 연령 52세¹⁾. 급속한 운동 및 구근 증상 진행은 MS 동반의 적신호
NMOSD(시신경척수염 스펙트럼 장애): ALS+NMOSD 동반은 극히 드뭄(3건 보고). AQP4 항체 양성으로 감별⁵⁾
FOSMN(안면 발병 감각운동 신경병증): 눈깜빡 반사 검사가 ALS와 감별에 유용. FOSMN 초기에는 R2 성분 지연 또는 소실이 특징적
FEWDON-MND: 손가락 폄근 약화 + 아래쪽 안진. SMA와의 감별도 필요
헌팅턴병(HD) 동반 ALS: 유병률은 10억 명당 2~6건. HTT 유전자 CAG 반복 확장이 가장 흔함⁸⁾

5. 표준 치료법

ALS에 대한 근본적 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 관리 목표는 기능 저하 지연, 증상 완화, 삶의 질 유지입니다.

질환 조절 약물

주요 질환 조절 약물은 다음과 같습니다.

약물명	기전	효과
릴루졸	글루타메이트 방출 억제	약 3개월 생존 기간 연장
에다라본	자유라디칼 제거 및 산화 스트레스 감소	기능 저하 억제

릴루졸의 표준 용량은 50 mg을 1일 2회(bid) 투여하는 것입니다¹⁾.

합병증에 대한 약물 치료

무도병을 동반한 ALS 사례: 할로페리돌(2 mg 1일 3회)과 릴루졸(50 mg 1일 2회) 병용으로 불수의운동 빈도가 감소한 증례 보고가 있습니다⁸⁾
미토콘드리아 질환 동반 ALS: 에너지 보충, 비타민 보충(칵테일 요법) 및 릴루졸의 병용이 보고되었습니다⁴⁾
FEWDON-MND: 현재 특이적 치료법은 확립되지 않았습니다²⁾

다직종 협력 관리

ALS의 포괄적 관리를 위해서는 다학제 팀 접근이 필수적입니다.

호흡 관리: 비침습적 양압 환기(NPPV), 기관절개 및 인공호흡기 적용 판단
영양 관리: 연하장애에 대한 경관 영양(PEG) 도입
의사소통 지원: AAC(보완대체의사소통) 기기 도입
안과적 평가: 질병 과정 중 눈의 장애를 다루기 위한 정기적인 다학제 평가가 중요합니다.

예후

생존 기간은 진단 후 2~5년이 일반적입니다. 5년 생존율은 약 20%, 10년 생존율은 약 10%, 20년 이상 생존율은 약 5%로 보고됩니다. 불량 예후 인자로는 구마비 발병형, 고령 발병, 조기 호흡근 장애가 있습니다. FEWDON-MND는 서서히 진행되고 호흡 장애가 드물어 ALS보다 예후가 좋습니다 ²⁾.

Q 현재 ALS에 대한 근치 치료법이 있습니까?

현재 근치 치료법은 없습니다. 릴루졸이 유일하게 확립된 질병 조절 약물이며, 약 3개월의 생존 기간 연장이 보고되었습니다. 에다라본은 기능 저하 억제 효과가 입증되었습니다. SOD1 돌연변이에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 등 새로운 치료제가 연구·개발 단계에 있습니다 7. 최신 연구 및 향후 전망: 연구 단계 보고서 참조.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

단백질 처리 장애

SOD1 돌연변이: 잘못 접힌 단백질의 응집과 세포질 내 축적을 유발하여 단백질 분해 장애를 초래함
SOD1 p.L127S 돌연변이의 병리 소견: 하위 운동 뉴런의 소실이 주를 이루고 경미한 상위 운동 뉴런 침범. 특징적으로 응집성 유리질 봉입체(CHIs)가 나타나며, 신경섬유와 부종 미토콘드리아로 구성됨(전자현미경). 유비퀴틴, p62, SOD1 양성³⁾. 후삭, Clarke 핵, 척수소뇌로의 변성도 관찰됨³⁾
TDP-43 양성 봉입체: ALS-MS 동반 증례의 부검에서 운동 피질과 척수에서 확인됨¹⁾

RNA 처리 장애

RNA 결합 단백질(TDP-43, FUS 등)의 핵 외 유출과 세포질 내 봉입체 형성은 ALS의 주요 병리 기전이다. FUS 돌연변이는 ALS-MS 동반 증례에서 보고되었다¹⁾. C9orf72 돌연변이에서는 기능 상실과 독성 기능 획득(RNA foci 형성 및 디펩티드 반복 단백질 생성) 두 기전 모두 병리에 기여한다.

미토콘드리아 기능 장애

Wu 등(2025)은 MT-ND6 유전자 돌연변이(m.14484T>C)를 가진 젊은 발병 ALS 환자(36세 여성)를 보고했습니다⁴⁾. 근육 생검에서 약 30~50%의 근섬유에 다발성 위축이 관찰되었고, 전자현미경으로 미토콘드리아 증식과 팽창이 확인되었습니다. 이는 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 I의 기능 장애가 ALS의 병태에 관여할 가능성을 시사합니다.

안구 운동 장애의 기전

외안근 운동 뉴런(동안신경핵, 활차신경핵, 외전신경핵)은 일반적으로 질병 후기까지 보존됩니다. 안구 운동 이상이 발생하는 기전으로 다음이 가정됩니다.

구마비 발병형 ALS의 뇌줄기 병리: 더 광범위한 뇌줄기 병리 → 뇌줄기 안구 운동 네트워크 손상 → 안구 증상 출현
방형파 잡음: 소뇌 충부 또는 전멸 뉴런의 기능 장애가 주요 기전으로 간주됩니다.

회백질 변성 패턴의 다양성

Rajagopalan & Pioro(2024)는 다중 프랙탈 분석을 통해 ALS-중심와 망막 두께+군(피질척수로 T2 고신호 있음)과 ALS-중심와 망막 두께-군에서 다른 회백질 변성 패턴을 보였습니다⁹⁾. ALS-중심와 망막 두께+군에서는 전두엽의 MF 변성 패턴이 두드러졌고, ALS-중심와 망막 두께-군에서는 피질(뉴런병증) 또는 척수(원위 축삭병증) 수준의 변성이 시사되었습니다. 기존 VBM 및 피질 두께 분석에서는 유의한 차이가 검출되지 않았습니다.

혈액뇌장벽 파괴와 자가면역 기전

ALS 환자에서 혈액뇌장벽(BBB) 및 혈액척수장벽의 손상이 관찰되었으며, 척수 실질에 면역글로불린 G가 축적되는 것이 확인되었습니다. BBB 파괴가 NMOSD 발병의 유발 요인이 될 가능성이 보고되었습니다⁵⁾. ALS와 MS의 병발 기전으로, 변성 과정과 염증 과정의 공존 → 활성산소종 및 일산화질소 생성 캐스케이드 → 세포 사멸 및 세포자멸사라는 기전이 제안되었습니다¹⁾. HLA-B*18:01A 항원이 신경염증과 신경변성 모두의 활성화에 관여할 가능성도 시사되었습니다¹⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

SOD1 변이에 대한 치료제 개발

Inoue 등(2025)은 SOD1 p.L127S 변이 가족성 ALS 환자의 병리학적 특징을 상세히 기술하고, SOD1 변이에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 등의 표적 치료제 개발의 중요성을 강조했습니다³⁾. 조기 유전자 진단을 통한 조기 치료 개입이 예후 개선의 핵심이 될 수 있습니다.

FEWDON-MND의 질환 실체로서의 확립

Theuriet 등(2025)은 14명의 FEWDON-MND 환자의 전기생리학적 특징을 상세히 보고했습니다²⁾. 병태생리는 아직 밝혀지지 않았지만 유전적 원인이 가장 가능성이 높은 것으로 간주되며, C9orf72, SOD1 및 ALS 패널 유전자 검사는 모두 음성이었습니다. 모든 3예에서 CK 수치의 경미한 상승(280~748 UI/L)이 관찰되었으며, 새로운 질환 실체로 인식이 진행되고 있습니다.

ALS와 MS의 병발 메커니즘 규명

Aljthalin 등(2024)은 1986년부터 2023년까지의 33건의 ALS-MS 동반 사례를 체계적으로 검토했습니다¹⁾. C9orf72 돌연변이가 두 질환 간의 연결 인자가 될 가능성과 HLA-B*18:01A 항원이 신경염증과 신경변성을 모두 활성화할 가능성을 지적했습니다. 자율신경 기능 장애가 ALS 진행의 독립적인 예측 인자로 주목받고 있습니다.

미토콘드리아 유전자와 ALS의 연관성

Wu 등(2025)은 LHON 관련 미토콘드리아 돌연변이(m.14484T>C)가 동반된 ALS 사례를 상세히 보고했으며, 700명의 유럽인 연구에서 미토콘드리아 DNA 일배체군과 ALS 간의 유의미한 연관성이 없음을 보여주었습니다⁴⁾. CHCHD10 돌연변이 등 미토콘드리아 단백질을 코딩하는 유전자가 FTD-ALS 스펙트럼에 관여할 가능성에 대한 연구가 계속되고 있습니다.

다중 프랙탈 분석을 통한 영상 바이오마커

Rajagopalan과 Pioro(2024)는 전두엽 회백질의 다중 프랙탈(MF) 분석을 통해 대조군, ALS-중심와 두께+, ALS-중심와 두께-의 세 그룹을 98% 정확도로 분류할 수 있음을 보여주었습니다⁹⁾. MF 지표는 기존 VBM이나 피질 두께 분석으로는 감지되지 않은 차이를 포착했으며, 새로운 바이오마커로서의 활용이 기대됩니다.

DYNC1H1 변이와 ALS-FTD 스펙트럼

Mentis 등(2022)은 ALS 환자에서 DYNC1H1 유전자의 p.Q1369R 변이를 처음으로 확인했습니다⁷⁾. 세포질 다이네인 중쇄를 코딩하는 DYNC1H1은 역행성 축삭 수송, 신경세포 이동, 단백질 재활용에 관여합니다. 이들은 이 단백질 안정성을 증가시키는 변이가 ALS-FTD 스펙트럼에 관여할 가능성을 제시했습니다.

8. 참고문헌

Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.