التصلب الجانبي الضموري (ALS) هو مرض تنكس عصبي تقدمي يصيب بشكل انتقائي الخلايا العصبية الحركية العلوية (UMN) والسفلية (LMN) في النخاع الشوكي وجذع الدماغ والقشرة المخية. يظهر بضعف العضلات الإرادية وضمورها وحزمها وصعوبة الكلام والبلع، وينتهي بفشل تنفسي يؤدي إلى الوفاة.
معدل الإصابة السنوي هو حوالي 2-3 لكل 100,000 شخص فوق سن 15 عامًا، وقد تم الإبلاغ عن تردد مماثل في أوروبا7). الانتشار أعلى بين البيض والذكور ومن هم فوق 60 عامًا. الذكور لديهم خطر أعلى بنسبة 1.2-1.5 مرة مقارنة بالإناث. متوسط عمر البداية في ALS المتفرق هو 62 عامًا (الذروة: 58-63 عامًا)4)، وفي ALS العائلي يكون أصغر بشكل ملحوظ (47-52 عامًا)4).
يصنف ALS سريريًا إلى 4 أنواع.
يمكن أن تظهر العلامات العينية في أي مرحلة من مراحل التصلب الجانبي الضموري، لكن نوى الأعصاب المحركة للعين (العصب المحرك للعين، والعصب البكري، والعصب المبعد) عادة ما تبقى سليمة حتى مراحل متأخرة جدًا من المرض. من ناحية أخرى، يؤدي تأثر الشبكات الجذعية الدماغية المسؤولة عن التحكم في التثبيت وحركات العين التتبعية والرمش إلى ظهور تشوهات مختلفة في حركة العين. كما تم الإبلاغ عن تغيرات في المسار البصري الأمامي (الشبكية والمسار البصري)، ويعد التقييم العصبي العيني جانبًا مهمًا من إدارة التصلب الجانبي الضموري.
تميل الخلايا العصبية الحركية للعين الخارجية إلى البقاء سليمة حتى المراحل المتأخرة، لكن يمكن ملاحظة ارتعاشات الموجة المربعة واضطرابات حركات العين التتبعية وتشوهات الرمش في مراحل مبكرة نسبيًا. كما تم الإبلاغ عن تأثر المسار البصري الأمامي، حيث يمكن اكتشاف تغيرات في الطبقة النووية الداخلية للشبكية باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري لدى المرضى الذين يحملون طفرة C9orf72.
يمكن أن تظهر الأعراض الأولية للتصلب الجانبي الضموري في أي جزء من الجسم.
اضطراب التثبيت
الرمشات المستطيلة (square-wave jerks): حركات ساكادية أفقية قصيرة مشتركة (<2°) تحدث أثناء التثبيت. يُعتقد أن سببها خلل في الدودية المخيخية أو الخلايا العصبية المثبطة للحركات الساكادية (omnipause neuron). تُلاحظ أيضًا في مرض باركنسون والشلل فوق النووي المترقي والرنح المخيخي والتصلب المتعدد وأمراض أخرى.
نقص قياس الحركات الساكادية (hypometria): حركات ساكادية لا تصل إلى الهدف بشكل كافٍ.
اضطراب الحركات التتبعية
الحركة التتبعية المسننة (cogwheeling): انقطاع في الحركة التتبعية الملساء لتصبح كتروس العجلة.
خلل قياس الحركات الساكادية (dysmetria): مصحوب بحركات ساكادية تصحيحية ناقصة أو مفرطة.
في التصلب الجانبي الضموري ذي البداية البصلية، تكون اضطرابات الحركات التتبعية وخلل قياس الحركات الساكادية أكثر شيوعًا منها في النوع ذي البداية النخاعية.
الرأرأة السفلية (downbeat nystagmus): تم الإبلاغ عنها كعلامة مميزة لـ FEWDON-MND. تم الإبلاغ عن 14 حالة من FEWDON-MND حتى عام 2025، بمتوسط عمر ظهور 24.5 سنة (IQR 18.5–36.8 سنة)، وغلبة للإناث (M:F = 4:10)2). مسار تقدمي بطيء، واضطرابات التنفس نادرة.
كما تم الإبلاغ عن اضطرابات حركة العين في 4 من 21 حالة في مراجعة ALS مع الرقص (ALS with chorea)8).
تم الإبلاغ عن إصابة المسار البصري الأمامي (الشبكية والمسار البصري) في عملية مرض التصلب الجانبي الضموري.
الرجفان المربعي هو حركات ساكادية أفقية قصيرة (<2°) تحدث أثناء التثبيت، حيث تنزلق العين للحظة ثم تعود بسرعة. يُعزى السبب إلى خلل في دودة المخيخ أو الخلايا العصبية المثبطة للساكادات (omnipause neuron). نادرًا ما يشعر بها المريض، لكنها قد تسبب عدم استقرار التثبيت.
تم الإبلاغ عن حالة مصابة بطفرة جين MT-ND6 (m.14484T>C) مرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري (ALS)، حيث كان لدى مريض ALS صغير السن (36 عامًا) طفرة مرتبطة باعتلال العصب البصري الوراثي ليبر (LHON)4). وقد تبين أن حذف الحمض النووي للميتوكوندريا أكثر شيوعًا لدى مرضى ALS المتفرقين مقارنة بالأصحاء4).
يمثل التصلب الجانبي الضموري العائلي حوالي 5-10% من جميع مرضى التصلب الجانبي الضموري، وينتج عن طفرات جينية مثل SOD1 وC9orf72، ويميل عمر البداية (47-52 سنة) إلى أن يكون أصغر من النوع المتفرق (62 سنة). أما الـ90-95% المتبقية فهي من النوع المتفرق، ويُعتقد أن العوامل البيئية والعوامل المعقدة تلعب دورًا، لكن التفاصيل لا تزال غير معروفة.
يعتمد تشخيص التصلب الجانبي الضموري بشكل أساسي على التشخيص السريري. لا توجد حاليًا مؤشرات حيوية محددة، ومن المهم استبعاد الأمراض الأخرى.
| اسم المعيار | الملخص |
|---|---|
| معايير إل إسكوريال | علامات تقدمية للعصبون الحركي العلوي والسفلي في منطقة واحدة، أو علامات العصبون الحركي السفلي في منطقتين أو أكثر. شرط استبعاد الأمراض الأخرى |
| معايير أواجي | نسخة منقحة من معايير إل إسكوريال. التركيز على نتائج تخطيط كهربية العضلات |
| معايير جولد كوست | أحدث معايير التشخيص. تتيح تشخيصًا أكثر شمولاً 4) |
تخطيط كهربية العضلات (EMG) هو أهم فحص مساعد في تشخيص التصلب الجانبي الضموري.
في التشخيص الكهربائي لـ FEWDON-MND، يكون انخفاض سعة CMAP للعصب الكعبري مميزًا، ويظهر تخطيط كهربية العضلات بالإبرة علامات فقدان المحور الحركي المزمن (MUAP عالي السعة وطويل المدة، انخفاض التجنيد) في جميع الحالات. إزالة التعصيب النشطة (PSW/الرجفان) نادرة إلى خفيفة 2).
من المهم التفريق بين التصلب الجانبي الضموري (ALS) والأمراض التالية:
لا يوجد حاليًا علاج جذري لـ ALS. هدف الإدارة هو إبطاء التدهور الوظيفي، تخفيف الأعراض، والحفاظ على جودة الحياة.
فيما يلي الأدوية المعدلة للمرض الرئيسية.
| اسم الدواء | آلية العمل | التأثير |
|---|---|---|
| ريليزول (Riluzole) | تثبيط إفراز الغلوتامات | إطالة البقاء على قيد الحياة بحوالي 3 أشهر |
| إيدارافون (Edaravone) | إزالة الجذور الحرة وتخفيف الإجهاد التأكسدي | إبطاء تدهور الوظائف |
الجرعة القياسية من ريلوزول هي 50 ملغ مرتين يوميًا (bid)1).
تتطلب الإدارة الشاملة للتصلب الجانبي الضموري نهجًا من فريق متعدد التخصصات.
يتراوح البقاء على قيد الحياة عادةً من 2 إلى 5 سنوات بعد التشخيص. يُبلغ عن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات بنحو 20%، ولمدة 10 سنوات بنحو 10%، ولمدة 20 سنة أو أكثر بنحو 5%. تشمل عوامل سوء الإنذار: بداية الشلل البصلي، وبداية المرض في سن متقدمة، وضعف عضلات التنفس المبكر. يتميز FEWDON-MND بتقدم بطيء وندرة اضطرابات التنفس، مما يعطي إنذارًا أفضل من التصلب الجانبي الضموري 2).
لا يوجد علاج جذري حاليًا. ريلوزول هو الدواء الوحيد المعدل للمرض المُثبت، وقد أُبلغ عن تمديد فترة البقاء على قيد الحياة بحوالي 3 أشهر. يُظهر إيدارافون تأثيرًا في إبطاء التدهور الوظيفي. توجد أدوية جديدة مثل الأوليغونوكليوتيدات المضادة للجينات لطفرة SOD1 في مرحلة البحث والتطوير.
يُعد خروج البروتينات الرابطة للـ RNA (مثل TDP-43 و FUS) من النواة وتكوينها حُبيبات داخل السيتوبلازم من الآليات المرضية الرئيسية للتصلب الجانبي الضموري (ALS). وقد تم الإبلاغ عن طفرات FUS في حالات التصلب الجانبي الضموري المصحوب بمتلازمة ألم عضلي ليفي (ALS-MS) 1). في طفرات C9orf72، تساهم كل من فقدان الوظيفة واكتساب الوظيفة السامة (تكوين حُبيبات RNA وإنتاج بروتينات ثنائي الببتيد المتكرر) في الآلية المرضية.
أبلغ Wu et al. (2025) عن مريضة مصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) مبكر الظهور (امرأة تبلغ من العمر 36 عامًا) تحمل طفرة جين MT-ND6 (m.14484T>C)4). أظهرت خزعة العضلات ضمورًا حزميًا في حوالي 30-50% من الألياف العضلية، وأكد المجهر الإلكتروني تكاثر الميتوكوندريا وتورمها. يشير هذا إلى أن خلل وظيفي في المركب الأول لسلسلة التنفس الميتوكوندري قد يشارك في إمراضية ALS.
عادةً ما تبقى الخلايا العصبية الحركية للعضلات الخارجية للعين (نوى المحرك للعين والبكرية والمبعدة) سليمة حتى المراحل المتأخرة من المرض. يُفترض أن الآليات التالية مسؤولة عن حدوث اضطرابات حركة العين.
أظهر Rajagopalan & Pioro (2024) باستخدام التحليل متعدد الكسور أنماطًا مختلفة من التنكس المادي الرمادي بين مجموعة ALS مع زيادة سمك النقرة (مع إشارة T2 عالية في السبيل القشري النخاعي) ومجموعة ALS بدون زيادة سمك النقرة9). في مجموعة ALS مع زيادة سمك النقرة، كان نمط التنكس متعدد الكسور في الفص الجبهي بارزًا، بينما في مجموعة ALS بدون زيادة سمك النقرة، اقترح التنكس على مستوى القشرة (اعتلال العصبون) أو النخاع الشوكي (اعتلال المحور البعيد). لم يتم الكشف عن فروق ذات دلالة إحصائية باستخدام تحليل VBM التقليدي أو تحليل سمك القشرة.
في مرضى التصلب الجانبي الضموري (ALS)، لوحظ تلف في الحاجز الدموي الدماغي (BBB) والحاجز الدموي النخاعي، مع تأكيد تراكم الغلوبولين المناعي G في نسيج النخاع الشوكي. وقد أُبلغ عن احتمال أن يكون تلف BBB عاملاً محفزًا لظهور اضطراب طيف التهاب النخاع والعصب البصري (NMOSD)5). كآلية مشتركة بين ALS والتصلب المتعدد (MS)، تم اقتراح آلية تتمثل في تعايش العمليات التنكسية والالتهابية → سلسلة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وأكسيد النيتريك → موت الخلايا والاستماتة1). كما أُشير إلى احتمال أن يكون مستضد HLA-B*18:01A مسؤولاً عن تنشيط كل من الالتهاب العصبي والتنكس العصبي1).
وصف Inoue et al. (2025) بالتفصيل السمات المرضية لمرضى التصلب الجانبي الضموري العائلي مع طفرة SOD1 p.L127S، وأكدوا على أهمية تطوير علاجات مستهدفة مثل الأوليجونوكليوتيدات المضادة للاتجاه (ASO) لطفرة SOD13). قد يكون التدخل العلاجي المبكر من خلال التشخيص الجيني المبكر مفتاحًا لتحسين التشخيص.
أبلغ Theuriet وآخرون (2025) بالتفصيل عن الخصائص الفيزيولوجية الكهربية لـ 14 مريضًا بـ FEWDON-MND 2). لا يزال الفيزيولوجيا المرضية غير معروفة، لكن السبب الجيني هو الأكثر احتمالًا، وكانت اختبارات الجينات C9orf72 وSOD1 ولوحة ALS كلها سلبية. لوحظ ارتفاع طفيف في قيمة CK (280-748 وحدة دولية/لتر) في جميع الحالات الثلاث، مما يعزز الاعتراف به ككيان مرضي جديد.
استعرض Aljthalin وآخرون (2024) بشكل منهجي 33 حالة من حالات تزامن ALS-MS بين عامي 1986 و2023 1). أشاروا إلى أن طفرة C9orf72 قد تكون عامل ربط بين المرضين، وأن مستضد HLA-B*18:01A قد ينشط كلًا من الالتهاب العصبي والتنكس العصبي. يُعتبر الخلل الوظيفي اللاإرادي مؤشرًا مستقلاً لتقدم ALS.
أبلغ Wu وآخرون (2025) بالتفصيل عن حالة تزامن ALS مع طفرة ميتوكوندرية مرتبطة بـ LHON (m.14484T>C)، وأظهرت دراسة على 700 أوروبي عدم وجود ارتباط كبير بين مجموعات الحمض النووي الميتوكوندري وALS 4). لا تزال الأبحاث جارية حول احتمال تورط جينات ترمز لبروتينات الميتوكوندريا مثل CHCHD10 في طيف FTD-ALS.
أظهر Rajagopalan & Pioro (2024) أن التحليل متعدد الكسور (MF) للمادة الرمادية في الفص الجبهي يمكنه تصنيف ثلاث مجموعات: المجموعة الضابطة، ALS-سماكة النقرة الشبكية+، ALS-سماكة النقرة الشبكية- بدقة 98% 9). تلتقط مؤشرات MF الاختلافات التي لم يتم اكتشافها بواسطة تحليل VBM التقليدي أو تحليل سمك القشرة، مما يجعلها مرشحة كمؤشرات حيوية جديدة.
حدد Mentis et al. (2022) لأول مرة طفرة p.Q1369R في جين DYNC1H1 لدى مرضى ALS 7). يرمز DYNC1H1 للسلسلة الثقيلة من الدينين السيتوبلازمي، ويشارك في النقل المحوري الراجع، وهجرة الخلايا العصبية، وإعادة تدوير البروتينات، وقد اقترحوا أن هذه الطفرة التي تزيد من استقرار البروتين قد تشارك في طيف ALS-FTD.
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.
