الشلل فوق النووي المترقي

نقاط رئيسية في لمحة

الشلل فوق النووي المترقي (PSP) هو اعتلال تاوباثي يتميز بتجمع بروتين تاو رباعي التكرار.
معدل الإصابة السنوي حوالي 5.3 لكل 100,000 شخص، ويصيب بشكل رئيسي منتصف العمر وكبار السن فوق 40 عامًا، خاصة في منتصف الستينيات.
شلل النظر العمودي (خاصة صعوبة النظر للأسفل) هو أكثر العلامات العينية تميزًا، ويظهر مع تقدم المرض.
عدم الاستقرار الوضعي والتصلب المحوري بارزان، مع السقوط المتكرر للخلف، وهو ما يختلف عن مرض باركنسون.
علامة الطائر الطنان في التصوير بالرنين المغناطيسي (ضمور واضح في الدماغ المتوسط في المقطع السهمي) هي دليل تشخيصي.
لا يوجد علاج جذري، ويركز العلاج على الوقاية من السقوط وإدارة البلع والعلاج متعدد التخصصات للأعراض.
متوسط البقاء على قيد الحياة من التشخيص هو 5-8 سنوات، والتشخيص النهائي يتطلب تأكيدًا مرضيًا.

1. ما هو الشلل فوق النووي المترقي؟

الشلل فوق النووي المترقي (PSP) هو نوع من اعتلالات تاو التي تصيب جذع الدماغ والعقد القاعدية بشكل رئيسي. يحدث بسبب تراكم بروتين تاو ذي التكرار الرباعي في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية. يُعرف أيضًا بمتلازمة ستيل-ريتشاردسون-أولسزوسكي (ICD-10: G23.1).

وبائيًا، يبلغ معدل الإصابة السنوي 5.3 لكل 100,000 شخص، وانتشار المرض في الولايات المتحدة 1.39 لكل 100,000، وتشير التقارير الحديثة إلى أن الانتشار قد يصل إلى 7 لكل 100,000¹⁾. يبدأ المرض بعد سن 40 عامًا، عادةً في منتصف الستينيات، وهو أكثر شيوعًا قليلاً لدى الرجال. نظرًا لتشابهه مع مرض باركنسون، فإن معدل التشخيص الخاطئ مرتفع، وقد يكون التشخيص ناقصًا لأن التأكيد النهائي يتطلب فحصًا مرضيًا. متوسط البقاء على قيد الحياة من التشخيص هو 5-8 سنوات¹⁾.

Q كيف يختلف PSP عن مرض باركنسون؟

يتميز الشلل فوق النووي المترقي (PSP) بالتصلب المحوري، والصعر الخلفي، وضعف الاستجابة للليفودوبا، بينما يتميز مرض باركنسون بالتصلب السائد في الأطراف، والانحناء الأمامي، والاستجابة الجيدة للليفودوبا. كما يظهر عدم الاستقرار الوضعي مبكرًا في PSP. راجع قسم “طرق التشخيص والفحص” للحصول على التفاصيل.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

صعوبة القراءة: صعوبة قراءة الكتب بسبب ضعف النظر للأسفل.
سقوط الطعام: عدم القدرة على رؤية المجال السفلي أثناء الأكل، مما يؤدي إلى سهولة سقوط الطعام (علامة الطبق المتسخ إيجابية)¹⁾.
السقوط: السقوط للأمام أو للخلف، ويبدو للمراقب أن المريض يسقط دون محاولة التمسك.
مشاكل بصرية: غالبًا ما يشكو المرضى من رهاب الضوء (حساسية للضوء)، وقد يرتدي البعض نظارات شمسية حتى داخل المنزل.
الدوخة وعدم التوازن: يعد اضطراب التوازن أثناء المشي من الشكاوى الرئيسية الشائعة.
عسر الكلام: يصبح الكلام كالأنين، وقد يصبح غير مفهوم مع تقدم الحالة.
تدهور الوظائف الإدراكية: قد يلاحظ المريض صعوبات في الذاكرة أو القراءة¹⁾.

العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)

علامات حركة العين

اضطراب حركة العين هو أهم نتيجة في PSP، ويتغير على مدار المرض.

شلل النظر العمودي: خاصة اضطراب النظر للأسفل هو المميز. غالبًا لا يظهر في المراحل المبكرة، ويظهر مع تقدم المرض. ترتيب التقدم هو اضطراب النظر للأسفل → اضطراب النظر للأعلى → اضطراب النظر الأفقي.
تباطؤ الرَمش للأسفل: بسبب خلل في الخلايا العصبية الاندفاعية في النواة الخلالية الإنسية للحزمة الطولية الإنسية (riMLF). وهو موجود منذ بداية المرض.
الحفاظ على المنعكس الدهليزي العيني (VOR): يُحفظ في المراحل المبكرة. إذا تحسنت حركة العين مع ظاهرة بيل أو VOR، فهذا يشير إلى وجود آفة فوق النواة.
حركات العين الشبيهة بالموجة المربعة (square wave jerks): انحرافات عينية لا إرادية متكررة في الاتجاه العمودي.
اضطراب الرَمش: رَمش بطيء في الاتجاه العمودي. يتأثر الرَمش غير المستهدف قبل الرَمش المستهدف.
اضطراب التقارب: يحدث بشكل متكرر. في النهاية، تصبح كلتا العينين في وضع شبه وسطي إلى منحرف للخارج.
علامات الجفن: تراجع الجفن (مظهر الدهشة)، تعذر فتح الجفن أو إغلاقه، تشنج الجفن، تأخر الجفن.

العلامات الحركية

الصعر الخلفي: وضعية تمدد الرقبة المميزة لـ PSP (على عكس الانحناء الأمامي في مرض باركنسون).
التيبس المحوري: التيبس المحوري أكثر وضوحًا من التيبس في الأطراف.
عدم الاستقرار الوضعي: السقوط للخلف في اختبار السحب.
علامة الصاروخ: عند محاولة النهوض فجأة من الكرسي، يسقط المريض إلى الخلف.
المشي بقاعدة عريضة: المشي بخطوات واسعة.

العلامات المعرفية والسلوكية

اللامبالاة: يشير الجمع بين درجة عالية من اللامبالاة ودرجات منخفضة من الهياج والقلق في اختبار NPI إلى احتمالية الإصابة بالشلل فوق النووي المترقي (PSP).
علامة التصفيق: عند طلب التصفيق 3 مرات، يستمر المريض في التصفيق لأكثر من 3 مرات. مؤشر على عدم تثبيط الحركة.
الخرف تحت القشري: يظهر تباطؤ في سرعة المعالجة وضعف في القدرة على التخطيط في المراحل المتأخرة.

Q كيف تتطور أعراض العين في الشلل فوق النووي المترقي؟

يبدأ بضعف النظر إلى الأسفل، ثم يتطور إلى ضعف النظر إلى الأعلى، وأخيراً إلى ضعف النظر الأفقي. في البداية، يعوض المنعكس الدهليزي العيني حركة العين، لكن في النهاية تثبت كلتا العينين بالقرب من المنتصف، مما يعيق القراءة وتناول الطعام.

3. الأسباب وعوامل الخطر

معظم حالات الشلل فوق النووي المترقي تكون متفرقة، والسبب الدقيق غير معروف.

اعتلال تاو: يتجمع بروتين تاو ذو التكرارات الأربعة المشفر بواسطة جين MAPT على الكروموسوم 17q21 في جذع الدماغ والعقد القاعدية. بينما تكون نسبة التكرارات الثلاثة إلى الأربعة عادة 1:1، فإن التكرارات الأربعة تكون سائدة (1:3) في الشلل فوق النووي المترقي.
العوامل الوراثية: يُعرف ارتباط النمط الفرداني H1 لجين MAPT (عامل استعداد خفيف). تم الإبلاغ عن 10 طفرات في جين MAPT، بما في ذلك طفرة R5L في الإكسون 1. تم الإبلاغ عن تراكم عائلي نادر.
الفرضية السمية الدوائية: تم الإبلاغ عن معدلات إصابة عالية في مناطق محددة مثل غوام (السم العصبي لنخيل السيكاد)، وغوادلوب (الأدوية التقليدية المحتوية على الأنوناسين)، وشمال فرنسا (الزرنيخ من المصانع الكيميائية).
عوامل الخطر: العمر (فوق 40 عامًا)، الذكور، التاريخ العائلي.

4. التشخيص وطرق الفحص

معايير التشخيص السريري

لتشخيص الشلل فوق النووي المترقي (PSP) سريريًا، تُستخدم المعايير التالية.

معايير NINDS-SPSP: معايير المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية وجمعية الشلل فوق النووي المترقي. تفترض هذه المعايير أن المرض تقدمي، والتشخيص النهائي يعتمد على الفحص المرضي.
معايير MDS (2017): معايير تشخيصية منقحة من جمعية اضطرابات الحركة (MDS)، تتضمن تصنيفًا فرعيًا.

التصنيف الفرعي

يُصنف الشلل فوق النووي المترقي (PSP) إلى عدة أنواع فرعية بناءً على النمط الظاهري السريري.

متلازمة ريتشاردسون

التكرار: النمط الكلاسيكي، ويمثل 54% من جميع حالات PSP.

الخصائص: الأعراض الرئيسية هي السقوط المبكر وعدم الاستقرار الوضعي. في المراحل المتأخرة، يظهر شلل النظر فوق النووي والضعف الإدراكي.

الاستجابة لليفودوبا: ضعيفة.

نوع باركنسونية من الشلل فوق النووي المترقي

التكرار: النوع الفرعي الأكثر اختلاطًا بمرض باركنسون.

السمات: رعاش وعدم تناظر جانبي، واستجابة أولية معتدلة لليفودوبا.

المسار: غالبًا ما تظهر سمات النوع الكلاسيكي بعد عدة سنوات.

أنواع فرعية أخرى

PSP-PAGF: نوع تعذر الحركة النقي مع تجمد المشي. اضطراب المشي هو السمة الرئيسية منذ البداية. لا يستجيب لليفودوبا.

PSP-PNFA/AOS: نوع الحبسة التقدمية غير الطلقة / تعذر الأداء الكلامي.

PSP-C: نوع الرنح المخيخي.

التصوير

التصوير بالرنين المغناطيسي هو أهم فحص تصويري، ويُستخدم أيضًا لاستبعاد أمراض الأوعية الدموية الدماغية، واستسقاء الرأس، والأورام.

علامة الطائر الطنان: في الصور السهمية T1، يُظهر ضمورًا واضحًا في الدماغ المتوسط مع حفظ نسبي للجسر. تغير شكلي يشبه المظهر الجانبي للطائر الطنان¹⁾.
علامة مجد الصباح / علامة ميكي ماوس: في الصور المحورية T2، يُظهر تقصيرًا في القطر الأمامي الخلفي للدماغ المتوسط وترققًا في السويقتين المخيتين¹⁾.
نسبة الدماغ المتوسط/الجسر: أقل من 0.52 تشير إلى PSP، وفي تقارير الحالات تم الإبلاغ عن 0.44¹⁾.
التصوير بالرنين المغناطيسي الحجمي: مفيد في كشف ضمور السويقة المخيخية العلوية. حساسية 74% ونوعية 94% في تمييز PSP عن MSA وPD.
مؤشر باركنسونية الرنين المغناطيسي (MRPI): مؤشر يُحسب بـ (نسبة الدماغ المتوسط/الجسر) × (نسبة MCP/SCP).

معايير التشخيص المرضي النهائي (NINDS)

تشابكات ليفية عصبية كثيفة وخيوط عصبية في ثلاثة مواقع على الأقل من: الكرة الشاحبة، المادة السوداء، الجسر، والنواة تحت المهاد.
آفات منخفضة إلى عالية الكثافة في ثلاثة مواقع على الأقل من: المعقد الحركي للعين، النواة المسننة، الجسم المخطط، والنخاع المستطيل.

التشخيص التفريقي

مرض باركنسون (PD): يُظهر الشلل فوق النووي المترقي (PSP) عدم استقرار وضعي أكثر شدة، وتصلبًا محوريًا (بينما PD يظهر تصلبًا في الأطراف)، وانحناء الرقبة للخلف (بينما PD يظهر انحناء للأمام)، واستجابة ضعيفة لليفودوبا. السقوط المبكر يشير بقوة إلى PSP.
الضمور الجهازي المتعدد (MSA): قد يحاكي MSA مرض PSP. إذا ظهرت اضطرابات ذاتية شديدة (انخفاض ضغط الدم الانتصابي، سلس البول) خلال 3 سنوات من البداية، فمن المحتمل أن يكون MSA (نسبة الأرجحية: 2.7)²⁾.
التنكس القشري القاعدي (CBD): يجب التفريق عند وجود تعذر أداء حركي للأطراف أو علامة اليد الغريبة.
الرنح المخيخي الشوكي من النوع 8 (SCA8): يمكن أن يسبب توسع تكرار CTA/CTG في جين ATXN8OS نمطًا ظاهريًا مشابهًا لـ PSP⁴⁾.

Q كيف يظهر PSP في التصوير بالرنين المغناطيسي؟

في التصوير المقطعي السهمي T1، يُظهر ضمور ملحوظ في الدماغ المتوسط مع بقاء الجسر سليمًا نسبيًا، وهي علامة “طائر الطنان” المميزة ¹⁾. في التصوير المحوري T2، يُلاحظ تقصير القطر الأمامي الخلفي للدماغ المتوسط وترقق السويقتين الدماغيتين (علامة مجد الصباح). يُقترح أن نسبة الدماغ المتوسط/الجسر أقل من 0.52 تشير إلى الشلل فوق النووي المترقي.

5. العلاج القياسي

لا يوجد علاج جذري للشلل فوق النووي المترقي حاليًا، ولا توجد أدوية تعكس تقدم المرض. يركز العلاج على الأعراض والنهج متعدد التخصصات من فريق متعدد التخصصات ¹⁾.

العلاج الدوائي

ليفودوبا: قد يُظهر النوع PSP-P استجابة معتدلة في المراحل المبكرة. عادةً ما يكون غير فعال في متلازمة ريتشاردسون (نوع RS). في تقارير الحالات، لم يلاحظ تحسن بعد إعطاء ليفودوبا/كاربيدوبا وتم إيقافه ¹⁾. في حالة أخرى، تم وصف ليفودوبا 100 ملغ ثلاث مرات يوميًا، وكان التحسن في MDS-UPDRS الجزء الثالث 15.8% فقط وتم إيقافه ⁴⁾.
معالجة الاكتئاب: يمكن استخدام البوبروبيون وغيره ⁵⁾.

العلاج غير الدوائي والعلاج العرضي

الوقاية من السقوط: العلاج الطبيعي، أدوات المساعدة على المشي، وتحسين البيئة المنزلية هي الأولوية القصوى.
التعامل مع عسر البلع: علاج النطق واللغة، تعديل قوام الطعام (الوقاية من الالتهاب الرئوي التنفسي).
التعامل مع اضطراب النطق: علاج النطق واللغة، إدخال أجهزة التواصل المساعدة.

Q هل يوجد دواء فعال للشلل فوق النووي المترقي؟

لا يوجد علاج شافٍ، وفي بعض الأنواع الفرعية (نوع PSP-P) قد يكون ليفودوبا فعالاً جزئيًا، لكنه عادةً غير فعال في النمط النموذجي (متلازمة ريتشاردسون). يركز العلاج الحالي على الوقاية من السقوط، وإدارة البلع، والعلاج العرضي متعدد التخصصات.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

تكدس بروتين تاو غير الطبيعي

يُرمِّز جين MAPT الموجود على الكروموسوم 17q21 بروتين تاو، ويتكون من 16 إكسونًا. ينتج عن التوصيل البديل 6 نظائر. في الشلل فوق النووي المترقي، يسود تاو رباعي التكرار (نسبة ثلاثي التكرار إلى رباعي التكرار = 1:3)، ويتجمع في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية في جذع الدماغ والعقد القاعدية.

الآلية العصبية الدائرية لاضطراب حركة العين

يُفسر اضطراب حركة العين في الشلل فوق النووي المترقي من خلال اضطراب المسارات التالية:

تباطؤ الرمش السفلي: تتضرر الخلايا العصبية الاندفاعية في النواة الخلالية للحزمة الطولية الإنسية (riMLF). تنتقل إشارات النظر السفلي من riMLF إلى النواة المحركة للعين والنواة البكرية في نفس الجانب، لذا يؤدي الضرر الثنائي لـ riMLF إلى اضطراب النظر السفلي.
اضطراب النظر العلوي: تنتقل إشارات النظر العلوي من riMLF عبر الصوار الخلفي (PC) إلى النواتين المحركتين للعين الثنائيتين. يؤدي ضرر الصوار الخلفي إلى اضطراب النظر العلوي.
حركات العين الشبيهة بالموجة المربعة: ترتبط بخلل وظيفي في الأكيمة العلوية والخلايا العصبية الشاملة لجذع الدماغ ونواة السقف المخيخية.

الدوائر العصبية المتأثرة وعلم الأمراض

المسارات العصبية الرئيسية المتأثرة هي كما يلي:

المسار الدوباميني المخطط الأسود: يشترك نقصه مع مرض باركنسون.
المسار الجاباوي والمسار الكوليني: ينخفض نشاط أستيل كولين ترانسفيراز في المخطط والاسم المجهول والقشرة المخية، مما يساهم في بعض الاضطرابات البصرية.

من الناحية المرضية، يُلاحظ بالعين المجردة ضمور في هياكل الحفرة الخلفية بما في ذلك الكرة الشاحبة، وإزالة التصبغ في المادة السوداء. تحت المجهر الضوئي، تظهر تغيرات ليفية عصبية وخيوط عصبية كثيفة مكونة من ألياف خطية (متوسط قطرها 12-15 نانومتر) (تختلف عن الألياف الملتوية في مرض الزهايمر). لا توجد رواسب أميلويد أو لويحات، وهذه نقطة تمييز عن مرض الزهايمر.

7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

بحث العلامات الحيوية للتشخيص المبكر باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لتاو

قارن Katzdobler وآخرون (2023) في دراسة متعددة المراكز باستخدام [18F]PI-2620 tau-PET 78 مريضًا باعتلال تاوباثي رباعي التكرار (الشلل فوق النووي المترقي ومتلازمة العقد القاعدية القشرية) مع 79 مريضًا بأمراض تنكس عصبي أخرى و12 شخصًا سليمًا كمجموعة ضابطة³⁾. تم تأكيد نقص التروية الدموية بشكل ملحوظ في المهاد والنواة المذنبة والقشرة الحزامية الأمامية لدى مرضى الشلل فوق النووي المترقي. بلغت المساحة تحت المنحنى (AUC) لنمط التروية وحده 0.850، وللنمط المشترك للتروية والتاو 0.903 (متجاوزًا 0.864 للتاو وحده)، وتم الحصول على AUC 0.917 في مجموعة بيانات خارجية. ارتبط نمط التروية بمقياس تقييم الشلل فوق النووي المترقي (R=0.402, p=0.0012) والأنشطة اليومية (R=−0.431, p=0.0005)، وكان ارتباطه بالشدة السريرية أقوى من نمط التاو.

خوارزمية شجرة القرار في تمييز محاكاة الشلل فوق النووي المترقي في مرض ضمور الجهاز المتعدد

أبلغ ميكي وآخرون (2021) في دراسة بأثر رجعي على 218 حالة مؤكدة بتشريح الجثة لضمور الجهاز المتعدد أن 17 حالة (7.8%) تم تشخيصها سريريًا على أنها مقلدة للشلل فوق النووي المترقي ²⁾. ارتفع احتمال ضمور الجهاز المتعدد بحوالي 2.3 مرة (نسبة الأرجحية: 2.3) عند ظهور أي من السمات الحمراء السبعة خلال 10 سنوات من البداية. خاصة عند ظهور اضطراب عصبي ذاتي شديد (انخفاض ضغط الدم الانتصابي وسلس البول) خلال 3 سنوات من البداية، كانت نسبة الأرجحية لضمور الجهاز المتعدد مقابل الشلل فوق النووي المترقي 2.7. من هذه الدراسة، تمت محاولة تطوير خوارزمية شجرة القرار للتمييز.

الارتباط بين SCA8 والنمط الظاهري للشلل فوق النووي المترقي

أبلغ Jiang وآخرون (2023) عن حالة من الصين لمرضى SCA8 لديهم تكرار CTA/CTG في جين ATXN8OS بمقدار 131 مرة أو أكثر (طفرة كاملة الاختراق) أظهروا نمطًا ظاهريًا يشبه الشلل فوق النووي المترقي (وهي الحالة الثالثة بعد حالتين من اليابان)⁴⁾. في تشريح حالات SCA8، تم تأكيد اعتلال تاو رباعي التكرار، مما يشير إلى وجود صلة على المستوى الجيني والمرضي. حاليًا، لا يُوصى بإجراء فحص واسع لجين ATXN8OS لمرضى الشلل فوق النووي المترقي.

8. المراجع

Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.