Paralisis Supranuklear Progresif

Poin-poin penting sekilas

Poin-poin Penting Sekilas

• Progressive Supranuclear Palsy (PSP) adalah tauopati yang ditandai dengan agregasi protein tau 4-repeat.
• Insiden tahunan sekitar 5,3 per 100.000 orang, terutama menyerang usia paruh baya dan lanjut di atas 40 tahun, khususnya pertengahan usia 60-an.
• Kelumpuhan tatap vertikal (terutama gangguan melihat ke bawah) adalah temuan oftalmik paling khas, muncul seiring perjalanan penyakit.
• Ketidakstabilan postur dan rigiditas aksial menonjol, dengan jatuh ke belakang berulang, berbeda dengan penyakit Parkinson.
• Tanda burung kolibri pada MRI (atrofi mesensefalon yang jelas pada potongan sagital) menjadi petunjuk diagnostik.
• Tidak ada pengobatan kuratif, dan penanganan berfokus pada pencegahan jatuh, manajemen menelan, dan terapi simtomatik multidisiplin.
• Median kelangsungan hidup sejak onset adalah 5-8 tahun, dan diagnosis pasti memerlukan temuan patologis.

1. Apa itu Progressive Supranuclear Palsy?

Progressive Supranuclear Palsy (PSP) adalah salah satu jenis tauopati yang terutama menyerang batang otak dan ganglia basalis. Penyakit ini disebabkan oleh agregasi dan akumulasi protein tau 4-repeat di neuron dan sel glial. Juga dikenal sebagai sindrom Steel-Richardson-Olszewski (ICD-10: G23.1).

Secara epidemiologis, insidensi tahunan adalah 5,3 per 100.000 orang, prevalensi di AS adalah 1,39 per 100.000, dan laporan terbaru menunjukkan prevalensi mencapai 7 per 100.000¹⁾. Usia onset di atas 40 tahun, biasanya pertengahan 60-an, dan sedikit lebih sering pada pria. Karena kemiripannya dengan penyakit Parkinson, tingkat misdiagnosis tinggi, dan diagnosis pasti memerlukan temuan patologis sehingga kemungkinan underdiagnosis. Median kelangsungan hidup sejak onset adalah 5-8 tahun¹⁾.

Q Apa perbedaan PSP dengan penyakit Parkinson?

A

PSP ditandai dengan rigiditas aksial, retrocollis, dan respons buruk terhadap levodopa, sedangkan penyakit Parkinson menunjukkan rigiditas dominan ekstremitas, postur membungkuk ke depan, dan respons baik terhadap levodopa. Ketidakstabilan postural juga muncul lebih awal pada PSP. Detail lihat bagian “Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

• Kesulitan membaca: Buku sulit dibaca karena gangguan pandangan ke bawah.
• Menumpahkan makanan: Tidak dapat melihat lapang pandang bawah saat makan, sehingga mudah menumpahkan makanan (tanda piring kotor positif)¹⁾.
• Jatuh: Jatuh ke depan atau ke belakang, dan bagi pengamat tampak seperti jatuh tanpa berusaha bertahan.
• Masalah penglihatan: Sering mengeluh fotofobia (sensitivitas cahaya), beberapa pasien memakai kacamata hitam bahkan di dalam ruangan.
• Pusing dan ketidakseimbangan: Gangguan keseimbangan saat berjalan sering menjadi keluhan utama.
• Disartria: Bicara seperti mendengkur, dan dapat menjadi sulit dipahami seiring perkembangan.
• Penurunan fungsi kognitif: Pasien mungkin menyadari gangguan memori atau kesulitan membaca¹⁾.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Temuan gerakan mata

Gangguan gerakan mata adalah temuan terpenting pada PSP, dan berubah seiring perjalanan penyakit.

• Paralisis tatapan vertikal: terutama gangguan tatapan ke bawah yang khas. Sering tidak terlihat pada awal onset, dan muncul seiring perjalanan penyakit. Urutan progresi adalah gangguan tatapan ke bawah → gangguan tatapan ke atas → gangguan tatapan horizontal.
• Perlambatan sakade ke bawah: akibat gangguan neuron burst di nukleus interstisial rostral fasikulus longitudinal medial (riMLF). Temuan ini sudah ada sejak awal penyakit.
• Pertahannya refleks vestibulo-okular (VOR): dipertahankan pada tahap awal. Jika perbaikan gerakan mata terlihat dengan fenomena Bell atau VOR, ini menunjukkan adanya lesi supranuklear.
• Gerakan mata seperti gelombang persegi (square wave jerks): deviasi mata involunter berulang dalam arah vertikal.
• Gangguan sakade: sakade lambat dalam arah vertikal. Sakade non-target terganggu lebih dulu daripada sakade target.
• Gangguan konvergensi: Sering terjadi. Akhirnya, kedua mata menjadi hampir di posisi tengah hingga deviasi ke luar.
• Tanda kelopak mata: Retraksi kelopak mata (ekspresi terkejut), apraksia membuka/menutup kelopak mata, blefarospasme, lagofthalmus.

Tanda motorik

• Retrokolis: Postur ekstensi leher yang khas pada PSP (berlawanan dengan fleksi pada penyakit Parkinson).
• Kekakuan aksial: Kekakuan aksial lebih dominan daripada kekakuan ekstremitas.
• Instabilitas postural: Jatuh ke belakang pada tes tarikan.
• Tanda roket: Saat tiba-tiba mencoba berdiri dari kursi, pasien jatuh ke belakang.
• Gaya berjalan dasar lebar: Berjalan dengan langkah lebar.

Tanda Kognitif dan Perilaku

• Apati: Kombinasi skor apati tinggi dan skor agitasi serta kecemasan rendah pada tes NPI menunjukkan kemungkinan PSP.
• Tanda tepuk tangan: Saat diminta bertepuk tangan 3 kali, pasien terus bertepuk lebih dari 3 kali. Indikator disinhibisi motorik.
• Demensia subkortikal: Perlambatan kecepatan pemrosesan dan gangguan perencanaan muncul pada tahap lanjut.

Q Bagaimana gejala mata pada progressive supranuclear palsy berkembang?

A

Dimulai dengan gangguan pandangan ke bawah, kemudian berkembang ke gangguan pandangan ke atas, dan akhirnya ke gangguan pandangan horizontal. Pada awalnya, refleks vestibulo-okular mengkompensasi gerakan mata, tetapi akhirnya kedua mata terfiksasi di dekat garis tengah, mengganggu membaca dan makan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Sebagian besar kasus progressive supranuclear palsy bersifat sporadis, dan penyebab pastinya tidak diketahui.

• Tauopati: Protein tau dengan 4 ulangan yang dikodekan oleh gen MAPT pada kromosom 17q21 beragregasi di batang otak dan ganglia basal. Rasio 3 ulangan:4 ulangan biasanya 1:1, tetapi pada progressive supranuclear palsy, 4 ulangan dominan (1:3).
• Faktor genetik: Diketahui terkait dengan haplotipe H1 dari gen MAPT (faktor predisposisi ringan). Sepuluh mutasi pada gen MAPT telah dilaporkan, termasuk mutasi R5L pada ekson 1. Akumulasi familial jarang dilaporkan.
• Hipotesis yang diinduksi obat/racun: Insiden tinggi telah dilaporkan di daerah tertentu seperti Guam (neurotoksin sikas), Guadeloupe (obat tradisional yang mengandung annonacin), dan Prancis utara (arsenik dari pabrik kimia).
• Faktor risiko: Usia (di atas 40 tahun), jenis kelamin laki-laki, riwayat keluarga.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Saat ini belum ada metode pencegahan khusus untuk progressive supranuclear palsy. Harap perhatikan hal-hal berikut dalam kehidupan sehari-hari:

• Pencegahan jatuh adalah yang terpenting. Perbaiki lingkungan rumah dengan memasang pegangan tangan, menghilangkan ambang pintu, dan menggunakan alas anti-selip.
• Jika ada gangguan menelan, sesuaikan tekstur makanan untuk mencegah pneumonia aspirasi akibat tersedak.
• Pertimbangkan untuk menggunakan alat bantu jalan saat keluar rumah.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis Klinis

Untuk diagnosis klinis PSP, digunakan kriteria berikut.

• Kriteria NINDS-SPSP: Kriteria dari National Institute of Neurological Disorders and Stroke dan Society for Progressive Supranuclear Palsy. Kriteria ini mengasumsikan penyakit bersifat progresif, dan diagnosis pasti didasarkan pada temuan patologis.
• Kriteria MDS (2017): Kriteria diagnosis revisi dari Movement Disorder Society (MDS), termasuk klasifikasi subtipe.

Subtipe

PSP diklasifikasikan menjadi beberapa subtipe berdasarkan fenotip klinis.

Sindrom Richardson

Frekuensi: Tipe klasik, mencakup 54% dari seluruh kasus PSP.

Karakteristik: Gejala utama adalah jatuh dini dan ketidakstabilan postural. Pada tahap lanjut, muncul kelumpuhan tatapan supranuklear dan gangguan kognitif.

Respons terhadap levodopa: Buruk.

PSP-Parkinsonisme tipe

Frekuensi: Subtipe yang paling sering disalahartikan sebagai PD.

Ciri: Tremor dan asimetri, respons awal sedang terhadap levodopa.

Perjalanan: Setelah beberapa tahun, ciri tipe RS sering menjadi jelas.

Subtipe lainnya

PSP-PAGF: Tipe pure akinesia dengan freezing gait. Gangguan berjalan dominan sejak awal. Tidak responsif terhadap levodopa.

PSP-PNFA/AOS: Afasia progresif non-lancar / apraksia wicara.

PSP-C: Ataksia serebelar.

Pemeriksaan Pencitraan

MRI adalah pemeriksaan pencitraan terpenting, juga digunakan untuk menyingkirkan penyakit serebrovaskular, hidrosefalus, dan tumor.

• Tanda burung kolibri: Pada T1 sagital, tampak atrofi serebral yang mencolok dengan preservasi relatif pons. Perubahan morfologi menyerupai profil burung kolibri¹⁾.
• Tanda morning glory / tanda Mickey Mouse: Pada T2 aksial, tampak pemendekan diameter anteroposterior serebral dan penipisan pedunkulus serebri¹⁾.
• Rasio otak tengah/pons: Kurang dari 0,52 menunjukkan PSP, dan dalam laporan kasus dilaporkan 0,44¹⁾.
• MRI volumetrik: Berguna untuk mendeteksi atrofi pedunkulus serebelaris superior. Sensitivitas 74%, spesifisitas 94% dalam membedakan PSP dari MSA dan PD.
• MRPI (Indeks Parkinsonisme Resonansi Magnetik): Indeks yang dihitung dengan (rasio otak tengah/pons) × (rasio MCP/SCP).

Kriteria Diagnosis Patologis Definitif (NINDS)

• Kusut neurofibriler padat dan benang neuropil di setidaknya tiga lokasi dari: globus pallidus, substansia nigra, pons, dan nukleus subtalamikus.
• Lesi kepadatan rendah hingga tinggi di setidaknya tiga lokasi dari: kompleks okulomotor, nukleus dentatus, striatum, dan medula oblongata.

Diagnosis Banding

• Penyakit Parkinson (PD): PSP menunjukkan ketidakstabilan postural yang lebih berat, rigiditas aksial (PD predominan ekstremitas), retrokolis (PD antekolis), dan respons buruk terhadap levodopa. Jatuh dini sangat mengarah pada PSP.
• Atrofi Sistem Multipel (MSA): MSA dapat meniru PSP. Jika gangguan otonom berat (hipotensi ortostatik, inkontinensia urin) muncul dalam 3 tahun onset, kemungkinan besar MSA (OR: 2,7)²⁾.
• Degenerasi Kortikobasal (CBD): Perlu dibedakan jika disertai apraksia gerakan ekstremitas atau tanda tangan asing.
• SCA8 (Ataksia Serebelar Spinoserebelar tipe 8): Ekspansi pengulangan CTA/CTG pada gen ATXN8OS dapat menyebabkan fenotipe mirip PSP⁴⁾.

Q Bagaimana gambaran PSP pada MRI?

A

Pada T1 sagital, atrofi mesensefalon yang mencolok dengan pons yang relatif terpelihara merupakan tanda “burung kolibri” yang khas ¹⁾. Pada T2 aksial, terlihat pemendekan diameter anteroposterior mesensefalon dan penipisan pedunkulus serebri (tanda morning glory). Rasio mesensefalon/pons kurang dari 0,52 dianggap mengindikasikan PSP.

5. Terapi Standar

Saat ini tidak ada terapi kuratif untuk PSP, dan tidak ada obat yang dapat membalikkan perkembangan penyakit. Terapi simtomatik dan pendekatan multidisiplin oleh tim multidisiplin menjadi inti pengobatan ¹⁾.

Terapi Obat

• Levodopa: Pada tipe PSP-P, mungkin menunjukkan respons sedang pada tahap awal. Biasanya tidak efektif pada sindrom Richardson (tipe RS). Dalam laporan kasus, tidak ada perbaikan setelah pemberian levodopa/karbidopa dan dihentikan ¹⁾. Pada kasus lain, levodopa 100 mg tiga kali sehari diresepkan dan perbaikan MDS-UPDRS bagian III hanya 15,8% dan dihentikan ⁴⁾.
• Penanganan depresi: Bupropion dan lainnya dapat digunakan ⁵⁾.

Terapi Non-Obat dan Terapi Simptomatik

• Pencegahan jatuh: Fisioterapi, alat bantu jalan, dan modifikasi lingkungan rumah adalah prioritas utama.
• Penanganan disfagia: Terapi wicara, penyesuaian tekstur makanan (pencegahan pneumonia aspirasi).
• Penanganan disartria: Terapi wicara, pengenalan alat bantu komunikasi.

Poin Penting dalam Pengobatan

• Levodopa biasanya tidak efektif pada tipe RS, dan pada tipe PSP-P hanya memberikan efek parsial.
• Saat ini belum ada obat yang dapat menghentikan perkembangan penyakit itu sendiri.
• Pencegahan cedera serius akibat jatuh (cedera kepala, patah tulang) sangat penting, dan prioritas diberikan pada perbaikan lingkungan perawatan.

Q Apakah ada obat yang efektif untuk progressive supranuclear palsy?

A

Tidak ada obat yang menyembuhkan, dan pada beberapa subtipe (tipe PSP-P) levodopa mungkin efektif sebagian, tetapi pada tipe tipikal (sindrom Richardson) biasanya tidak efektif. Pengobatan saat ini berfokus pada pencegahan jatuh, manajemen menelan, dan terapi simtomatik multidisiplin.

6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Agregasi abnormal protein tau

Protein tau dikodekan oleh gen MAPT pada kromosom 17q21 dan terdiri dari 16 ekson. Splicing alternatif menghasilkan 6 isoform. Pada progressive supranuclear palsy, tau 4-repeat dominan (3-repeat:4-repeat = 1:3) dan beragregasi di neuron dan sel glial batang otak dan ganglia basal.

Mekanisme Neurocircuitry Gangguan Gerakan Mata

Gangguan gerakan mata pada PSP dijelaskan oleh gangguan jalur berikut:

• Perlambatan sakade ke bawah: Neuron burst di riMLF (nukleus interstitial rostral fasciculus longitudinalis medialis) terganggu. Sinyal pandangan ke bawah ditransmisikan dari riMLF ke nukleus okulomotorius dan nukleus troklearis ipsilateral, sehingga lesi riMLF bilateral menyebabkan gangguan pandangan ke bawah.
• Gangguan pandangan ke atas: Sinyal pandangan ke atas ditransmisikan dari riMLF melalui komisura posterior (PC) ke kedua nukleus okulomotorius. Lesi komisura posterior menyebabkan gangguan pandangan ke atas.
• Gerakan mata seperti gelombang persegi: Terkait dengan disfungsi kolikulus superior, neuron omnipause batang otak, dan nukleus fastigial serebelum.

Sirkuit saraf yang terpengaruh dan patologi

Jalur saraf utama yang terpengaruh adalah sebagai berikut:

• Jalur dopaminergik nigrostriatal: Defisitnya sama dengan penyakit Parkinson.
• Jalur GABAergik dan kolinergik: Aktivitas kolin asetiltransferase menurun di striatum, substansia innominata, dan korteks serebri, berkontribusi pada sebagian gangguan penglihatan.

Secara patologis, atrofi struktur fossa posterior termasuk globus pallidus dan depigmentasi substansia nigra terlihat secara makroskopis. Secara mikroskopis, perubahan neurofibriler dan benang neuropil yang terdiri dari serat lurus (diameter rata-rata 12-15 nm) terlihat padat (berbeda dengan serat berpilin pada penyakit Alzheimer). Tidak ada deposit amiloid atau plak, yang membedakannya dari penyakit Alzheimer.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penelitian biomarker diagnosis dini menggunakan tau-PET

Katzdobler dkk. (2023) dalam studi multisenter menggunakan [18F]PI-2620 tau-PET membandingkan 78 pasien dengan tauopati 4-ulangan (PSP dan sindrom kortikobasal) dengan 79 pasien penyakit neurodegeneratif lain dan 12 kontrol sehat³⁾. Pada pasien dengan progressive supranuclear palsy, ditemukan hipoperfusi signifikan di talamus, nukleus kaudatus, dan korteks singulat anterior. AUC untuk pola perfusi saja adalah 0,850, untuk pola perfusi+tau gabungan adalah 0,903 (melebihi tau saja 0,864), dan pada dataset eksternal diperoleh AUC 0,917. Pola perfusi berkorelasi dengan skala penilaian PSP (R=0,402, p=0,0012) dan ADL (R=−0,431, p=0,0005), dengan korelasi yang lebih kuat terhadap keparahan klinis dibandingkan pola tau.

Algoritma pohon keputusan dalam identifikasi mimikri progressive supranuclear palsy pada MSA

Miki dkk. (2021) dalam studi retrospektif pada 218 kasus MSA yang dikonfirmasi autopsi melaporkan bahwa 17 kasus (7,8%) didiagnosis secara klinis sebagai peniru progressive supranuclear palsy ²⁾. Probabilitas MSA meningkat sekitar 2,3 kali (OR: 2,3) jika salah satu dari 7 fitur bendera merah muncul dalam 10 tahun onset. Terutama jika gangguan otonom berat (hipotensi ortostatik, inkontinensia urin) muncul dalam 3 tahun onset, rasio odds MSA terhadap progressive supranuclear palsy adalah 2,7. Dari penelitian ini, pengembangan algoritma pohon keputusan untuk diferensiasi juga telah dicoba.

Hubungan SCA8 dengan Fenotipe Progressive Supranuclear Palsy

Jiang dkk. (2023) melaporkan dari Tiongkok satu kasus SCA8 dengan pengulangan CTA/CTG pada gen ATXN8OS sebanyak 131 kali atau lebih (mutasi penetrasi penuh) yang menunjukkan fenotip seperti progressive supranuclear palsy (kasus ketiga setelah dua kasus dari Jepang)⁴⁾. Pada otopsi kasus SCA8, telah dikonfirmasi adanya tauopati 4-repeat, yang menunjukkan hubungan pada tingkat genetik dan patologis. Saat ini, pemeriksaan gen ATXN8OS secara luas pada pasien progressive supranuclear palsy tidak didukung.

---

8. Referensi

1. Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
2. Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
3. Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
4. Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
5. Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.