Tanda Neuro-Oftalmologis Atrofi Sistem Multipel

Sekilas Poin Penting

Ringkasan Penyakit Ini

• Atrofi multisistem (MSA) adalah penyakit neurodegeneratif progresif yang ditandai dengan parkinsonisme, ataksia, dan disfungsi otonom.
• Gangguan gerakan mata (gerakan mata gelombang persegi, hipometri sakadik, nistagmus, dll.) dan kelainan pupil merupakan tanda neuro-oftalmologis utama.
• Gerakan mata seperti gelombang persegi yang berlebihan, hipometri sakadik, gangguan refleks vestibulo-okular, dan nistagmus merupakan temuan bendera merah yang mengindikasikan MSA, dan penting untuk membedakannya dari penyakit Parkinson.
• Tidak ada terapi kuratif yang mapan untuk MSA, dan pengobatan simtomatik berdasarkan gejala menjadi andalan.
• Diagnosis sering terlambat, dan dilaporkan rata-rata waktu dari timbulnya gejala hingga diagnosis MSA adalah 9,08 tahun.⁴⁾
• Median waktu bertahan hidup sejak timbulnya gejala adalah 9,8 tahun. ⁴⁾

1. Apa saja tanda neuro-oftalmologis dari atrofi sistem multipel?

Atrofi sistem multipel (MSA) adalah penyakit neurodegeneratif progresif pada sistem saraf pusat yang ditandai dengan parkinsonisme, ataksia, dan disfungsi otonom.

Dahulu, penyakit ini diklasifikasikan secara terpisah sebagai atrofi olivopontoserebelar dengan gejala serebelar dominan, degenerasi striatonigral dengan parkinsonisme dominan, dan sindrom Shy-Drager dengan gejala otonom dominan. Saat ini, ketiganya digabung dan diklasifikasikan menjadi dua tipe: tipe serebelar (MSA-C) dan tipe Parkinson (MSA-P).

Insidensi di Amerika Serikat dilaporkan 0,6–3,0 per 100.000 orang. Rasio jenis kelamin hampir sama (ada laporan 1,3:1), usia onset terbanyak pada awal 50-an dengan puncak 55–60 tahun. Harapan hidup rata-rata setelah diagnosis adalah 6–10 tahun.

Pada MSA, tanda oftalmologis terjadi pada jalur aferen (pupil) dan eferen (gerakan mata). Diagnosis sering sulit, dan terdapat studi retrospektif yang menunjukkan waktu rata-rata dari onset gejala hingga diagnosis MSA adalah 9,08 tahun, dan waktu rata-rata dari stimulasi otak dalam (DBS) hingga diagnosis MSA adalah 2,89 tahun.⁴⁾

Q Apakah ada perbedaan gejala mata antara MSA-C dan MSA-P?

A

Pada MSA-C, nistagmus akibat degenerasi serebelar, gangguan refleks vestibulo-okular, dan abnormalitas sakade lebih menonjol. Pada MSA-P, blefarospasme dan abnormalitas pupil akibat parkinsonisme cenderung lebih sering. Namun, temuan tumpang tindih pada kedua tipe, sehingga gejala mata tidak dapat dinilai hanya berdasarkan tipe.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

• Oscillopsia (penglihatan goyang): Pemandangan tampak bergoyang saat kepala bergerak. Ini adalah gejala neuro-oftalmologis khas pada MSA.
• Vertigo: Vertigo terisolasi dapat menjadi gejala awal. ¹⁾
• Mata kering: Terjadi akibat kombinasi disfungsi otonom dan gangguan berkedip.
• Ketajaman penglihatan, penglihatan warna, dan lapang pandang biasanya normal. Beberapa pasien mungkin tidak memiliki gejala visual.

Temuan Klinis

Tanda paling umum dari MSA adalah parkinsonisme (87%) dan ataksia serebelar (54%). Kelainan gerakan mata dilaporkan dengan frekuensi berikut dalam studi 30 kasus.

Temuan Utama MSA-C

Gerakan mata gelombang persegi (SWJ): SWJ berlebihan ditemukan pada 21/30 kasus (70%).

Nistagmus arah pandangan: Ditemukan pada 12/30 kasus (40%).

Nistagmus posisional ke bawah: Ditemukan pada 10/30 kasus (33%).

Gangguan refleks vestibulo-okular (VOR): Karena degenerasi serebelar, perubahan pandangan menghilang pada tes impuls kepala.

Temuan Utama MSA-P

Hipometri sakad: Ditemukan pada 22/30 kasus (73%).

Gangguan gerakan mata mengikuti: Gangguan horizontal lebih sering, vertikal jarang.

Blefarospasme (blepharospasm): Terjadi terkait dengan parkinsonisme.

Kelainan pupil: Sekitar 1/4 kasus menunjukkan kelainan pada pupilometer inframerah. Merupakan salah satu gejala mata paling awal. Biasanya bilateral dan simetris.

Beberapa kasus dilaporkan mendeteksi intrusi sakad, osilasi makrosakad intermiten, dan opsoklonus pada VNG (videonistagmografi). ¹⁾ Untuk evaluasi kuantitatif gerakan mata, digunakan EOG (elektrookulografi), yang merekam parameter seperti sakad yang dipandu visual (laten, amplitudo), pengejaran (gain), VOR (gain), dan fiksasi (bentuk nistagmus, laten SWJ). Pada akhirnya, banyak pasien mencapai fiksasi mata.

Q Mengapa terjadi osilopsia (penglihatan bergetar)?

A

Karena degenerasi serebelum, refleks vestibulo-okular terganggu, sehingga gerakan mata tidak terkoreksi dengan baik saat kepala bergerak, menyebabkan pemandangan tampak bergetar. Di antara kelainan gerakan mata, osilopsia merupakan keluhan yang langsung memengaruhi kehidupan sehari-hari pasien.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab langsung MSA diduga adalah kematian sel saraf akibat akumulasi α-sinuklein yang salah lipatan di dalam oligodendrosit.

• Inklusi sitoplasma glial (GCI, badan Papp-Lantos): Agregat α-sinuklein yang salah lipatan. Ciri histopatologis MSA.
• Lokasi predileksi GCI: Serebelum, nukleus pontin, nukleus olivaris inferior, substansia nigra.
• Lokasi kehilangan neuron: Globus pallidus pars eksterna, nukleus kaudatus, putamen, substansia nigra, nukleus olivaris inferior, nukleus pontis, sel Purkinje serebelum, nukleus intermediolateralis medula spinalis.
• Patologi makroskopis: Degenerasi korteks serebral lobus frontal, atrofi serebelum dan otak tengah.
• Mutasi pada gen α-synuclein tidak ditemukan.
• Akumulasi α-sinuklein di sistem saraf usus dapat berkontribusi pada disfungsi saluran pencernaan (seperti konstipasi refrakter) pada MSA. ⁵⁾
• Penurunan aktivitas asetilkolinesterase di striatum pada MSA-P telah dilaporkan (Gilman et al. 2010). ⁵⁾

Tambahan Spesialis

MSA tidak memiliki predisposisi genetik yang jelas atau faktor risiko yang dapat dimodifikasi. Saat ini, belum ada metode pencegahan primer yang terbukti.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria diagnosis konsensus MSA terdiri dari empat domain gejala: ① disfungsi otonom dan saluran kemih, ② parkinsonisme, ③ ataksia serebelar, ④ disfungsi traktus kortikospinal.

Kriteria Diagnosis MSA (3 Tingkat)

Berdasarkan tingkat kepastian, diklasifikasikan menjadi tiga tingkat berikut.

Tingkat Kepastian	Ringkasan Kriteria
Kemungkinan (possible)	Satu atau lebih tanda disfungsi otonom + satu kriteria lain
Hampir pasti (probable)	Disfungsi otonom + parkinsonisme atau ataksia serebelar + respons buruk terhadap levodopa
Pasti (definite)	Perlu konfirmasi patologis postmortem

Definisi disfungsi otonom pada probable MSA: inkontinensia urin (dengan disfungsi ereksi pada pria) atau penurunan tekanan darah dalam 3 menit setelah berdiri (sistolik ≥30 mmHg atau diastolik ≥15 mmHg). Kriteria diagnostik MDS 2022 untuk MSA (Wenning et al. 2022) memperkenalkan konsep “clinically established MSA”. ²⁾

Pemeriksaan Pencitraan Saraf

• MRI: Atrofi yang tidak proporsional pada serebelum, pons, dan ganglia basalis. Tanda hot cross bun (tanda salib) adalah temuan spesifik pada pons tetapi sering sulit dideteksi pada tahap awal. ⁵⁾
• PET-CT: Penurunan metabolisme di kedua hemisfer serebelum (dilaporkan penurunan 31% di sisi kiri), penurunan volume batang otak dan serebelum dapat terdeteksi bahkan pada MRI awal yang normal. ¹⁾

Pemeriksaan Mata dan Temuan Bendera Merah

Kriteria ‘bendera merah’ oftalmologis yang mengindikasikan MSA meliputi: SWJ berlebihan, hipometri sakadik sedang, gangguan VOR, dan nistagmus. VNG (videonistagmografi) berguna untuk mendeteksi kelainan gerakan mata dini pada MSA. ¹⁾ Pada pasien MSA-P, kelainan gerakan mata telah terdeteksi mendahului temuan MRI. ¹⁾

Dalam evaluasi kuantitatif gerakan mata menggunakan EOG, dicatat sakade yang dipandu visual (laten, amplitudo), pengejaran (gain), VOR (gain), dan fiksasi (bentuk nistagmus, laten SWJ).

Diagnosis Banding

• Penyakit Parkinson (PD): Gangguan gerakan mata seringkali ringan. Pada MSA, kelebihan SWJ, hipometri sakade, gangguan VOR, dan nistagmus merupakan tanda bahaya.
• Paralisis Supranuklear Progresif (PSP): Jika terdapat paralisis vertikal gaze (terutama dimulai dari gangguan melihat ke bawah lalu berkembang ke atas dan horizontal), pertimbangkan PSP secara prioritas. VOR tetap utuh pada awal.
• Demensia dengan Badan Lewy: Demensia sering menjadi gambaran utama.

Perhatian Sebelum Tindakan DBS

Telah dilaporkan kasus di mana DBS dilakukan dengan diferensiasi yang tidak memadai antara MSA dan PD. Dari 1.496 pasien MSA, 12 menjalani DBS, tetapi 9 didiagnosis PD pada saat operasi. ⁴⁾ Tanda bahaya parkinsonisme atipikal seperti disfungsi otonom, jatuh dini, dan atrofi serebelum ditemukan pada semua kasus sebelum operasi. Penting untuk melakukan tes fungsi otonom preoperatif.

Q Apa perbedaan terbesar dalam temuan mata antara MSA dan penyakit Parkinson?

A

Pada MSA, SWJ berlebihan, hipometri sakadik sedang, gangguan VOR, dan nistagmus menjadi tanda bahaya untuk diferensiasi. Jika ada paralisis vertikal gaze, pertimbangkan PSP sebagai prioritas. Pada PD, gangguan gerakan mata seringkali ringan. Evaluasi kuantitatif dengan VNG atau EOG membantu diferensiasi.

5. Terapi Standar

Tidak ada terapi kuratif yang mapan untuk MSA, dan terapi simtomatik menjadi utama.

Gejala Parkinson

• Terapi Levodopa: Dicoba tetapi hanya sekitar 1/3 yang merespons.
  • Kasus MSA-P: Peningkatan dosis levodopa/benserazide dari 100/25 mg TID menjadi 200/50 mg TID mungkin hanya memberikan perbaikan parsial sementara. ⁵⁾
  • Kasus MSA-P: Dilaporkan penanganan dengan levodopa/benserazide 200/50 mg 4 kali sehari.²⁾

Gejala Otonom

• Hipotensi ortostatik: Dikelola dengan fludrokortison, piridostigmin, dan midodrin.

Gejala Mata

• Mata kering dan blefaritis: Obat tetes mata antiinflamasi topikal, air mata buatan, salep, kebersihan kelopak mata (lid scrub), doksisiklin oral.
• Blefarospasme: Suntikan toksin botulinum.
• Osilopsia: Jika bergantung pada posisi mata, kacamata prisma mungkin berguna.
• Nistagmus vertikal dan campuran SWJ: Agonis GABA_B terkadang efektif.

Tentang DBS

DBS tidak direkomendasikan untuk pasien MSA. Dalam studi retrospektif terhadap 12 pasien, 9 menunjukkan perbaikan sementara tetapi 7 mengalami perburukan umum. Efek samping seperti gangguan kognitif, kesulitan berjalan, disfungsi otonom, dan distonia terjadi, sehingga DBS dihentikan pada 4 pasien. ⁴⁾

Perhatian tentang penggunaan amantadine

Amantadine (antagonis reseptor NMDA) dapat memicu opsoclonus pada pasien MSA. Terdapat laporan munculnya opsoclonus pada minggu ke-3 setelah penambahan amantadine (100 mg/hari → 200 mg/hari) pada pasien MSA-P, yang menghilang setelah penghentian, dan kambuh 3 hari setelah pemberian ulang (100 mg/hari) (positif challenge-rechallenge, skor Naranjo 7).²⁾ Penggunaan amantadine pada pasien MSA harus hati-hati.

Q Apa pengobatan untuk blefarospasme pada MSA?

A

Suntikan toksin botulinum efektif. Jika disertai mata kering, gunakan juga air mata buatan dan kebersihan kelopak mata. Blefarospasme dapat terjadi selama perjalanan MSA dan berdampak besar pada kehidupan sehari-hari, sehingga disarankan konsultasi dini ke dokter spesialis mata.

6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Akumulasi α-sinuklein dan pembentukan GCI

α-sinuklein yang salah lipat terakumulasi di dalam oligodendrosit membentuk GCI (inklusi sitoplasma glial), mengganggu fungsi sel glial dan menyebabkan kematian neuron. Area utama kehilangan neuron dan gliosis adalah globus pallidus pars eksterna, nukleus kaudatus, putamen, substansia nigra, nukleus olivaris inferior, nukleus pontin, sel Purkinje serebelum, dan nukleus intermediolateralis medula spinalis (ICC).

Mekanisme gangguan gerakan mata

• Kelainan sakadik: Gangguan pada omnipause neuron (ON) atau jalur inhibisi dari korteks serebri melalui ganglia basalis menyebabkan disinhibisi neuron burst. Serebelum tidak dapat secara efektif menghambat dan mengoptimalkan fungsi gerakan mata batang otak, menghasilkan osilasi sakadik. ¹⁾
• Kontrol gerakan mata oleh serebelum: Serebelum vestibular (flokulus, paraflokulus, vermis) dan area sekitarnya (vermis dorsal, nukleus fastigii) mengoptimalkan parameter sakad, pengejaran, dan VOR. Gangguan pada jalur ini menyebabkan berbagai kelainan gerakan mata pada MSA.
• Sirkuit saraf untuk melihat ke atas dan ke bawah: Nukleus interstisial rostral fasikulus longitudinalis medialis (riMLF) menghasilkan sakad vertikal dan rotasional, dan nukleus interstisial Cajal (iC) mempertahankan posisi pandangan vertikal.

Patofisiologi opsoklonus (3 hipotesis)

Tiga hipotesis berikut telah diajukan mengenai mekanisme terjadinya opsoklonus. ²⁾

Hipotesis	Mekanisme yang diajukan
Teori pons	Gangguan pada nukleus tegmentum pontis (raphe interpositus) → disinhibisi sel burst
Teori batang otak	Perubahan sifat membran sinaps antara nukleus dan sel burst → peningkatan eksitasi rebound pasca-inhibisi
Teori serebelum	Disfungsi sel Purkinje → Disinhibisi nukleus fastigial (FN) → FN menghambat ON secara kuat → Hiperaktivitas sel burst

Teori serebelum adalah hipotesis yang paling didukung saat ini, dengan fMRI mengonfirmasi peningkatan aktivasi FN. ²⁾

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Pencitraan PET α-synuclein

Matsuoka dkk. (2022) melaporkan studi PET first-in-human pertama di dunia yang memvisualisasikan lesi α-synuclein pada pasien MSA secara in vivo menggunakan 18F-SPAL-T-06. ³⁾ PET dilakukan pada 2 pasien MSA-P, 1 pasien MSA-C, dan 1 kontrol sehat (usia 72 tahun). Pada MSA-P, akumulasi SPAL-T-06 meningkat di putamen; pada MSA-C, akumulasi juga meningkat di pons, white matter serebelum, dan pedunkel serebelum. Kontrol sehat tidak menunjukkan akumulasi signifikan di area yang sesuai. Konstanta disosiasi probe Kd = 2,49 nM (afinitas tinggi), dan penggantian oleh inhibitor MAO-A/B sangat kecil (dampak off-target minimal). Topologi yang sesuai dengan pola distribusi GCI dikonfirmasi.

Penelitian ini merupakan studi dasar yang juga ditujukan untuk aplikasi pada penyakit Parkinson dan demensia tubuh Lewy. Diharapkan berkontribusi pada diagnosis dan pemahaman patofisiologi di masa depan.

Analisis sistematis opsoklonus yang diinduksi obat

Cannilla dkk. (2024) melaporkan tinjauan sistematis opsoklonus yang diinduksi obat dan toksin pada 158 kasus dari 30 artikel, serta mencatat kasus pertama opsoklonus yang diinduksi amantadin pada pasien MSA (skor Naranjo 7). ²⁾

Tantangan kesalahan penerapan DBS

Studi retrospektif oleh Badihian dkk. (2022) melaporkan bahwa dari 1.496 pasien MSA, 12 menjalani DBS, dan 9 di antaranya didiagnosis PD saat operasi. ⁴⁾ Semua pasien menunjukkan tanda bahaya parkinsonisme atipikal sebelum operasi, yang menunjukkan pentingnya pemeriksaan fungsi otonom preoperatif. Masih terdapat tantangan berupa kasus MSA yang salah didiagnosis sebagai PD dan menjalani DBS.

Q Apakah pemeriksaan PET alfa-sinuklein sudah dipraktikkan?

A

Penelitian first-in-human dilaporkan pada tahun 2022, dan masih dalam tahap penelitian. Aplikasi pada penyakit Parkinson dan demensia tubuh Lewi sedang dipertimbangkan di masa depan. Belum dapat digunakan dalam praktik klinis umum.

---

8. Referensi

1. Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.

2. Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.

3. Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.

4. Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.

5. Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.